第19届国际肝移植协会年会专题

大光

第19届国际肝移植协会年会专题
作者：小哲 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12

　　2013年6月12日至15日，第19届国际肝移植协会（ILTS）年会暨肝移植50周年庆典在澳大利亚悉尼隆重召开。本次大会共收到稿件773篇，来自世界各地的1200余名肝移植领域的权威专家、知名学者、医护人员和科研人员参加了本次会议，并就肝癌肝移植受体标准的讨论、活体肝脏移植供者安全性探讨、成人和儿童肝移植长期存活的关键技术、免疫抑制剂的合理应用，DCD供肝的临床应用和基础研究进展等问题展开了广泛和深入的讨论。

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肝再生医学的发展史和干细胞的临床治疗
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　同去年的会议内容相比，肝再生医学还是这个领域的新秀。肝再生医学会议是由来自英国伦敦国王大学医院的Dr. Dhawan 和来自香港大学的Dr. Man 主持。一共邀请了四位世界著名的讲者。他们分别是来自澳大利亚悉尼PRA医院的Dr. Raska，香港大学的Dr. Ma，荷兰鹿特丹大学医学中心的Dr. van der Laan和美国匹兹堡大学医学院Dr. Fox。

　　Dr. Rasko不仅仅是一位临床血液病学家，病理学家和科学家，还是澳大利亚临床应用成人干细胞和基因治疗的先驱者。Dr.Rasko的发言总结了肝再生医学的发展史和干细胞的临床治疗.

　　肝细胞的再生能力第一次被描述是在公元前八世纪的古希腊神话中，普罗米修斯每天都在承受恶鹰啄食肝脏的刑罚，然而他有一个能力，就是无论每天肝脏被吃掉多少第二天又会恢复原状。古希腊神话当中唯有这个故事提及了肝细胞的再生能力，尽管是虚构的，但这个概念在那时就已经被创造出来了。根据定义，干细胞是未分化的细胞，具有自我更新和多向分化潜能。后者就是指这些细胞具有向多种特定细胞类型分化的能力。人体中主要有三种干细胞：胚胎干细胞，成体干细胞和诱导的多能干细胞。胚胎干细胞能从母细胞阶段的早期胚胎内细胞团中分离出来。成人干细胞存在于所有器官的niches或血液循环中。干细胞有两种亚型：实质干细胞和间充质干细胞。实质干细胞是个体器官的功能细胞，而间充质干细胞对损伤组织拥有归巢能力。两种类型的干细胞协同工作，通过旁分泌作用对器官的再生起作用。由于细胞重组技术的发展，诱导的多能干细胞（iPS）也参与其中。在所有三种类型的干细胞中，胚胎干细胞和诱导的多能干细胞具有无限增值的能力，能变成器官再生的潜在来源，同细胞治疗及基因治疗相关。作为一名对骨髓移植和干细胞治疗有丰富经验的血液学家，Dr. Rasko 描绘了未来应用干细胞治疗其他实体肿瘤包括肝细胞癌的前景。干细胞治疗将会对不同临床病因导致的急性肝衰竭的治疗中起重要的桥梁作用。

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第19届国际肝移植协会年会肝移植50周年庆典精彩报告
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　2013年6月12日至15日，第19届国际肝移植协会（ILTS）年会暨肝移植50周年庆典在澳大利亚悉尼隆重召开。本次大会共收到稿件773篇，来自世界各地的1200余名肝移植领域的权威专家、知名学者、医护人员和科研人员参加了本次会议，并就肝癌肝移植受体标准的讨论、活体肝脏移植供者安全性探讨、成人和儿童肝移植长期存活的关键技术、免疫抑制剂的合理应用，DCD供肝的临床应用和基础研究进展等问题展开了广泛和深入的讨论。

　　6月是澳州入冬的日子，然而坐落在悉尼市的达琳海湾会议中心，却是格外的热闹，一年一度的国际肝脏移植会议在这里举行。来自世界各地的代表们，包括移植外科内科专家，强大的研究团队，以及其他成员们都聚会在此。大会是由主会场和多个分会场所组成。通过调查，此次参会人员最多的是来自亚洲，可见亚洲肝移植在国际社会上逐渐崭露头角。

　　前任ILTS主席、UCLA外科系主任Ronald W.Busuttil教授作了肝移植50周年历史的回顾，阐述了第一例实验性的异位肝移植、原位肝移植、活体肝移植、第一次使用他克莫司作为免疫抑制剂、第一例成人间右半肝活体肝移植的历史，他认为未来肝移植面临的挑战是扩大可用供体器官的数量，改善治疗移植后丙肝复发的方案，改善肝癌的检测、风险分层、肿瘤标志物及治疗。他高度赞扬了郑树森院士提出的“肝癌肝移植杭州标准”，称赞其第一次将肿瘤生物学行为纳入受体选择标准，具有十分深远的意义。

　　来自英国伦敦皇家学院医院的Nigel Heaton教授作了关于心脏死亡器官捐献肝移植的报告，认为这是器官短缺的驱使，属于边缘性供体，阐述了热缺血和冷缺血时间的重要性，胆管病和移植物失功的并发症，移植中心费用的增加，机器灌注的未来发展方向，心脏死亡和脑死亡器官捐献肝移植的不同。

　　在关于活体肝移植供体安全性的问题上，来自Lahey医学中心的Elizabeth A.Pomfret教授作了关于如何处理活体供肝“near-misses”现象的报告，阐述了供体死亡发生率的一些事实，供体死亡是一个全球关注的问题，提到了A2ALL采用的一些评估措施，以及可通过建立一个体系来处理活体供肝的“near-misses”现象。英国皇家学院医院的Mohamed Rela教授也阐述了活体捐献后供体的死亡，供体死亡可影响受者和供者家庭、移植外科医生、移植中心声誉，供体死亡的报告及处理很重要。

　　法国的Didier Samuel教授对本中心20年肝移植术后患者及移植物生存分析发现，肝组织学随访是很重要的，需预防和治疗肾脏、代谢性、心血管和肿瘤并发症，预防和治疗原发病的复发能改善患者长期预后。美国UCLA儿童外科的S.V.McDiarmid教授介绍20年儿童肝移植的随访。有19例患者（37%）进行了再次移植，移植物失功的原因包括慢性排斥、肝动脉栓塞、丙肝复发，16%的患者移植物功能异常，10%的患者脱离了免疫抑制剂。数据不多的原因是难以找到。晚期移植物失功的原因包括晚期急慢性排斥反应、青春期依从性欠佳、新发的自身免疫性肝炎和进展性纤维化、抗体介导损伤的作用。她认为耐受是可以被打破的。

　　关于长期免疫抑制剂撤药或减量问题，美国宾夕法尼亚大学Abraham Shaked教授认为免疫抑制剂撤药能在相对一小部分患者中实现，若移植后进行的晚可以更加成功，生物标记物不能用来预测成功，对肝移植物长期作用并不明确。长期维持免疫抑制对大部分受者来说是确切的，减量是一个现实的目标，应该个性化，如果有临床上的获益应该尝试减量。

　　6月13日上午进行了肝移植50周年庆典会议，开幕式是以澳洲的土族艺术表演拉开的。澳大利亚的Geoffrey McCaughan教授致开幕词，欢迎来自世界各国的移植专家。ILTS主席Richard B.Freeman教授也作了开幕式的讲话，向会议委员颁发了证书，同时系统介绍了ILTS网站上相关知识。此外，美国科学院院士、世界移植之父Thomas E.Starzl教授在1963年开创人类首例肝移植，他通过大屏幕向会场的移植专家们介绍了肝移植50周年的历史，提到了“医学的历史就是那些过去是不可思议的，今日很难实现的经常成为明日的常规”。 这句话见证了全球肝移植50年的发展。



图4 世界移植之父Thomas E.Starzl教授致辞

　　本次会议还开展了大查房病例讨论，采用了专家围坐辩论，现场参会人员投票选择的方式，学术气氛异常浓厚。比如，其中一个病例是关于患者移植的时机性，讨论的是一个23岁急性肝衰竭患者是否适合DCD肝移植，该患者移植后发生了胆道并发症，专家们讨论了如何减少缺血性胆道病发生的风险，处理方法及再次移植的指征。另一个病例讨论的是关于丙肝肝硬化伴有肝肾综合征肝移植患者的术后免疫抑制剂应用问题，采用的是低剂量他克莫司、IL-2R、MMF，在发生转氨酶反跳上升后进行了调整。其他讨论的病例包括丙肝-艾滋共感染患者的肝移植等。此外，本次会议中有意义的辩论环节包括不受控制的DCD肝移植是否值得，免疫抑制剂减量和撤药，小于2cm的肝癌肝移植等，可谓内容丰富，精彩纷呈，讨论激烈。

　　大会第二天的晚上，在澳大利亚当代艺术博物馆的内，一场由大会主持的鸡尾晚会在这里举行。这个博物馆坐落在悉尼的城市中心的海湾边上，与悉尼歌剧院遥遥相对。虽然已经是一个冬天的夜晚，但当时的气温还是在10度左右，并不感到冷。鸡尾晚会会场内是热气洋洋，新朋老友欢聚一场，欢声笑语，十分热闹。白天在大会场上作学术报告的疲劳都被此刻的欢声所祛除。大会鸡尾晚会的目的就是要大家广交朋友，这可是一个千载难逢的机会。五湖四海的专家们相互交流意见，名片和今后的联系方法，不仅拓展了眼界，更结交了各地的朋友。

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【学术新星专场报道】

蛋白酶抑制剂三联疗法丙肝感染肝移植受者性别差异
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　三联疗法与严重贫血相关，尤其在妇女和肝移植受者中，与贫血相关的不良反应可能限制治疗效果。美国Varun Saxena教授等研究了来自美国6个中心的120例丙肝感染的肝移植受者，应用三联疗法（聚乙二醇干扰素+利巴韦林+蛋白酶抑制剂），中位随访158天，特拉波维在89%患者中使用，聚乙二醇干扰素+利巴韦林在97%患者中使用，对男女患者的不良反应和病毒反应性进行了分享。结果发现，男性和女性患者在年龄，基线病毒载量，肝移植后反应比例，以及环孢素、他克莫司、骁悉应用比例相似。女性有较低的用药前肾小球滤过率估计值（eGFR），较高的IL28B-nonCC和较高的F2-4纤维化百分比。在男女患者中利巴韦林和聚乙二醇干扰素的剂量减少相似。男女患者有相似的不良反应导致的住院率和不良反应导致的药物中断/中止，但女性比男性患者有更高的输血率和红细胞使用率。他们得出的结论是女性患者比男性有更高的输血和红细胞使用需求，说明贫血更严重。女性患者中较低的肾小球滤过率估计值可能促进了这种高需求。这些不良反应的性别差异不能影响用药的中止或早期的病毒应答，但持续病毒应答效果仍未确定。

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肝移植等待名单中肝癌和非肝癌患者新型优先评估模式
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　为建立肝癌和非肝癌患者的分配公平模型，应用移植益处作为终点，意大利帕多瓦大学Alessandro Vitale研究团队对2004-2009年北意大利移植地区慢性终末期肝病患者中进入移植等待名单（WL）的2697名和经历移植（LT）的1702名患者进行了研究。建立2个独立多变量回归（WL模型和LT模型）来测量肝癌和非肝癌患者MELD的预后能力。对WL模型我们使用多变量分析竞争风险。危险比（HR，95%可信区间）最终包括在Markov模型中用来计算不同亚组和不同时间水平的移植益处。结果表明，WL竞争风险模型中发现MELD能显著预测肝癌和非肝癌患者的生存。LT模型中MELD能显著预测肝癌和非肝癌患者的生存。益处模型中，肝癌比非肝癌患者在每个时间水平（12,36和60月）移植生存益处在每个MELD点更高。应用2个办法的敏感性分析我们计算了以下益处调整MELD(bMELD)公式：bMELD=10.45+1.18×MELD，在MELD低于25的肝癌患者中；bMELD=40在MELD高于25的肝癌患者中。由此的结论是获得一个新的bMELD评分来权衡肝癌和非肝癌患者在等待名单中的优先性。

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术后门脉高压症对活体肝移植后异体免疫反应的影响
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12

　　最近研究显示门静脉压促使基于肝脏的抗原提呈细胞包括肝窦内皮细胞（LSECs）的活化，肝窦内皮细胞具有耐受性的能力。日本广岛大学Takashi Onoe教授为研究术后门静脉压（PVP）对活体肝移植受者异体免疫反应的影响，将55例活体肝移植患者根据PVP水平分为两组：低PVP组（＜15mmHg）和高PVP组（≥15mmHg）。为监测患者细胞同种异体反应性，多参数的MLR试验在活体肝移植术后2～4周间期进行。MLR揭示了活体肝移植术后2周CD8+T细胞的抗供体反应在高PVP组显著高于低PVP组。另外，高PVP组的急性排斥反应发生率也更高。同时，他们首次证实术后门脉高压症促进活体肝移植术后受者异体免疫反应至少部分是通过破坏肝窦内皮细胞的抗原呈递能力。研究展示了通过控制肝移植术后门静脉压来预防异体免疫反应加速的新概念。

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心脏死亡器官捐献肝移植导致肝癌患者生存下降
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　来自西加拿大大学的Kris P.Croome教授从移植受者科学登记处（SRTR）的UNOS数据分析了所有尸体肝移植受者的生存情况，发现接受心脏死亡器官捐献（DCD）的肝移植患者比接受脑死亡器官捐献（DBD）的肝移植患者长期生存较差。多因素Cox分析显示移植物和患者生存的预测因子包括肝癌诊断，接受心脏死亡器官捐献移植物，丙肝状态，受体年龄，供体年龄和MELD评分。对肝癌患者接受心脏死亡器官捐献移植物进行亚组生存分析发现受体接受供体热缺血时间10分钟的比接受供体热缺血时间大于10分钟的生存更好。

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低温氧合体外灌注预防DCD肝移植后胆道损伤
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　为克服器官短缺，心脏死亡供体肝脏在很多国家的应用不断增加。由于器官保存前的热缺血期，这些移植物处于衰竭和胆道损伤的风险更高。为研究机器灌注肝移植物移植后的胆道损伤，瑞士苏黎世大学医院的Andrea A. Schlegel教授等分析缺血末低温氧合体外灌注的影响，只在移植物植入前1小时通过门静脉应用。他们通过大鼠肝脏来研究移植后机器灌注肝移植物的胆道损伤，发现用低温氧合体外灌注（HOPE）治疗后缺血再关注损伤显著改善，这是首次在DCD肝移植模型中证实低温氧合体外灌注是预防胆道损伤的良好策略。

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耐受可被打破：可耐受的儿童肝移植受者前瞻性研究
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12

　　约20%的肝移植受者发生移植耐受，儿童患者更为常见，而人们对肝移植受者的长期预后知之甚少。美国UCLA儿童胃肠科的Laura J.Wozniak教授等前瞻性的研究了可耐受儿童肝移植受者的临床特征。耐受被定义为脱离免疫抑制剂1年以上肝功能仍正常。他们通过对15例儿童肝移植患者的观察发现，12例患者保持耐受，3例没有耐受(原因包括转氨酶升高、发生系统性红斑狼疮、活检显示中度急性排斥反应)。他们发现几乎所有耐受患者都是男性，数据提示耐受是一个动态，非永久的状态。对脱离免疫抑制剂后仍保持稳定的患者经历定期随访和实验室检测很重要，活检能用来排除亚临床排斥反应。

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肝再生医学进展报告

    同去年的会议内容相比，肝再生医学还是这个领域的新秀。肝再生医学会议是由来自英国伦敦国王大学医院的Dr. Dhawan 和来自香港大学的Dr. Man 主持。一共邀请了四位世界著名的讲者。他们分别是来自澳大利亚悉尼PRA医院的Dr. Raska，香港大学的Dr. Ma，荷兰鹿特丹大学医学中心的Dr. van der Laan和美国匹兹堡大学医学院Dr. Fox。



肝脏肿瘤干细胞
作者：浙江大学医学院附属第一医院 谢琴芬 任志刚 刘纪民 蒋建文 来源：医学论坛网 日期：2013-07-12


　　Dr.Ma是香港大学的名誉助理教授，在过去的几年内，Dr. Ma的研究重点是在肝脏肿瘤干细胞上。大会期间，她着重介绍了肿瘤干细胞，干细胞的标志物以及干细胞的鞄向治疗。肿瘤干细胞是一群特別的肿瘤细胞，这群细胞和肿瘤的发病有关，并具有自我更新和多向分化的能力。肿瘤干细胞的来源至今不清，但估计和正常干细胞或成熟的体细胞有关。

　　细胞表面蛋白CD133是一种细胞膜的糖蛋白，近年的研究表明这是肿瘤干细胞的表面标记物。运用病人的肝癌组织，肝脏细胞株及动物模型等不同的实验方法，对肿瘤干细胞的致癌机制，肿瘤细胞的自我更新，转移和耐药特点都有了新的认识。CD133标记蛋白还为今后肝癌的诊断和治疗提供了新的基础。