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维生素D复合物在慢性肾脏病(CKD)患者以及普通人群中的应用受到越来越多的关注。这是由于维生素D除了具有调节钙等矿物质代谢以外，还具有其他广泛的代谢调控和细胞调节作用。不同的维生素D复合物具有不同的生理作用，可以按是否具有活性将其初步分为营养性维生素D（麦角骨化醇、钙骨化醇、马沙骨化醇）和活性形式维生素D，按是否为新型的维生素D类似物又分为经典活性维生素D（骨化三醇、阿尔法骨化醇）和新型维生素D类似物（帕立骨化醇、多西骨化醇、奥沙骨化三醇）。
某些活性维生素D复合物具有直接抑制肾素基因转录的作用，因此是肾素血管紧张素系统(RAS)的负向调节因子；活性维生素D复合物还通过作用于维生素D受体(VDR)发挥免疫调节、抗炎、改善胰岛索抵抗和脂质调节等作用；此外，维生素D或其活性类似物还表现出了潜在的改善肾脏病进展、减少心血管事件，乃至提高患者生存预后的作用。
维生素D的合成与代谢
维生素D是一种脂溶性维生素。维生素D有很多种，最主要的存在形式有两种：维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆骨化醇）。维生素D2主要由植物在紫外线照射下生成，而维生素D3可以在动物体内由其前体7-脱氢胆固醇经紫外线照射变构形成。通常来讲，除鱼肝油外，其他植物和动物体内含有的维生素D很少。因此人体从食物中摄入的维生素D只占血循环中维生素D浓度的10%-20%，其余大部分都靠人体通过皮肤在光照下合成，因此光照缺乏可能导致机体维生素D缺乏。
维生素D具有内分泌特性、不能通过食物摄入的方式满足机体需要、哺乳动物可以自身合成的特点，所以，严格意义上讲，维生素D不是真正意义上的维生素，而是一种前激素。
人体内的维生素D在肝脏细胞色素酶CYP2R1和CYP27A1的作用下，生成25-羟基维生素D[25-(OH)D]。25-(OH)D在肾脏内la羟化酶作用下生成1,25-双羟维生素D[l,25-(OH)2D]，具有更强的生物活性作用。25-(OH)D与血循环中维生素D结合蛋白具有较强的亲和力，一旦结合后则可以保持稳定状态，因此半衰期较长（2-3周），常用于监测人体内维生素D的营养状态。而1,25-(OH)2D半衰期较短，只有8-12 h，不宜用于监测维生素D的状态。机体内1,25-(OH)2D的合成受多种激素以及离子的调节和影响，如甲状旁腺激素(PTH)、成纤维细胞生长因子23（FGF-23）、钙和磷等；而活性维生素D可以进一步通过细胞色素酶P450降解为无活性状态。
维生素D缺乏的诊断
目前对于维生素D缺乏还没有统一的标准。但是一般采用血清25-(OH)D的浓度作为维生素D营养状态的指标，因其具有血清浓度较高、半衰期较长、相对稳定的特点。国际骨质疏松症基金会(IOF)建议25-(OH)D的水平应达到75nmol/L(30ug/L)，从而达到最大程度抑制PTH的目的。我国2011年原发性骨质疏松症诊治指南中同样认为，血清25-(OH)D小于75nmol/L与发生跌倒事件并可能发生骨折风险相关。然而内科协会(IOM)通过风险分析的方法确定维生素D的合理用量以及25-(OH)D的目标水平，认为血清25-(OH)D超过50nmol/L即可保证骨质健康。对于不同的患者，血清25-(OH)D的合理血清浓度可能并不相同。因此，需要更多的临床研究确定维生素D缺乏的诊断标准。
尽管缺乏统一的标准，但是目前的研究发现维生素D缺乏发生率较高。通过对NHANES(Nutrition Examination Survey)数据分析发现，CKD1-3期患者，血清25-(OH)D（<15μg/L）缺乏率为9%-14%；而对于4-5期患者，该缺乏率则升高到27%。对于透析患者，维生素D缺乏或不足发生率（<30μg/L）则可高达70%-80%。
对于CKD3或4期患者，KDOQI指南建议，血清25-(OH)D<75nmol/L可考虑开始治疗。对于非CKD患者，维生素D缺乏的标准多来源于荟萃分析，血清25-(OH)D合理浓度依据其达到降低骨折风险、抑制PTH的目的而确定。
维生素D复合物对于矿物质骨病( MBD)的作用
随着肾功能的恶化，肾脏1α羟化酶活性降低，不能充分合成l,25-(OH)2D，因此患者往往会出现血清1,25-(OH)2D水平下降。同时由于低钙、高磷的作用，将导致继发性甲状旁腺够功能亢进(SHPT)。SHPT与肾胜骨病相关，并且与患者预后相关。
KDOQI指南建议依据患者不同的CKD分期确定合理的甲状旁腺激素范围，予以相应的维生素D或活性维生素D治疗。对于透析患者，KDIGO指南建议甲状旁腺激素合理范围为正常的2-9倍，应该予以骨化三醇或活性维生素D类似物进行治疗。同时应该规律监测相关生化指标以及骨质变化，用于评价疗效并避免不良反应的发生。
维生素D复合物对于肾功能进展的影响
既往的流行病学研究提示维生素D缺乏可能与肾功能进展有关。一项荟萃分析提示，25-(OH)D缺乏与肾功能早期快速下降有关，25-(OH)D浓度每下降10μg/L，评估肾小球滤过率(eGFR)快速下降的风险提高25%。因此，有学者甚至认为，维生素D缺乏所致eGFR下降的风险接近于传统的危险因素，如糖尿病、高血压等。而NHANESⅢ研究发现，低水平的25-(OH)D与白蛋白尿发生相关，而对于25-(OH)D<15μg/L的人群，其发生ESRD的风险升高。
1．维生素D复合物对于蛋白尿的作用：在临床研究方面，目前已有的研究发现维生素D复合物可以降低尿蛋白，而后者通常被认为是肾功能进展的重要危险因素。一项纳入61例蛋白尿患者的临床对照研究发现，帕立骨化醇可以降低尿蛋白/肌酐和血清PTH水平。而帕立骨化醇降低尿蛋白的同时，可以伴有C反应蛋白㈣和血清转化生长因子B的下降。提示活性维生素D类似物在体内具有抗炎和抗纤维化的作用。到目前为止，最大的一项随机双盲临床对照研究同样发现了帕立骨化醇具有降低糖尿病患者尿蛋白的作用。该研究纳入了281例蛋白尿伴糖尿病患者，随机分为3组，接受不同剂量（1μg/d或2μg/d）帕立骨化醇或安慰剂治疗。结果提示，接受2μg/d帕立骨化醇治疗组尿蛋白显著下降20%。我们中心的研究发现对于已经接受ACEI/ARB治疗的IgA肾病患者，给予骨化三醇0.5μg 每周2次治疗，可以进一步降低尿蛋白。上述研究均提示，维生素D复合物具有降低患者尿蛋白的作用，因此可能具有肾功能保护作用。但到目前为止，尚无临床对照研究证实此类药物对于CKD患者具有确切的延缓肾功能进展的作用。
2．维生素D复合物对于血压的作用：维生素D复合物除具有拮抗蛋白尿的作用外，还可能通过降低血压延缓肾功能进展。针对两项独立的前瞻性队列研究发现，经过4年的观察，血清25-(OH)D< 15μg/L的人群发生高血压的风险是25-(OH)D> 30μg/L的3倍。在1项纳入148例女性的双盲随机对照试验中发现，同时补充维生素D和钙剂可以降低收缩压9.3%，同时可以显著降低血清PTH水平。在前文提及的使用帕立骨化醇治疗2型糖尿病伴蛋白尿患者的临床试验中发现，2μg治疗组在降低尿蛋白的同时，可以降低患者的收缩压3~7 mm Hg。但是我们需要注意的是，维生素D复合物降低血压的结论在已有的临床试验中并不一致。有荟萃分析结果并不支持维生素D具有明确的降低血压的作用。
尽管已有研究提示维生素D复合物可能具有拮抗蛋白尿和高血压的作用，但到目前为止，还没有延缓肾功能进展的临床对照研究。在一项荟萃分析的亚组分析中，纳入4项小规模临床研究，其结果提示，维生素D并没有减少终末期肾脏病发生的风险。因此，需要大规模的、高质量的、以终末期肾脏病为观察终点的临床对照试验，验证维生素D复合物延缓肾功能进展的作用。
上述来自流行病学的证据提示，维生素D缺乏对于CKD进展产生不利影响，而维生素D复合物的治疗则可能通过降低血压和控制尿蛋白等作用延缓CKD进展，但是其作用机制尚未明确。动物研究证实，维生素D复合物可以通过抑制RAS和拮抗炎性因子发挥延缓肾功能恶化的作用。Li等研究发现，维生素D缺乏可以刺激小鼠体内肾素的合成，而注射1,25 -(OH)2D则可以抑制肾素合成，该过程与钙离子无关。进一步的研究证实，维生素D受体(VDR)敲除的小鼠体内肾素和血管紧张素Ⅱ的合成增加，并导致高血压和左心室肥厚的发生。此外，在5/6肾切除小鼠的研究中，活性维生素D类似物与ACEi联合应用可以使蛋白尿降低16%- 25%，同时减少系膜细胞增生，降低IL-6水平，减少肾小球炎性反应以及硬化；并且可以抑制转化生长因子B的生成从而减轻梗阻肾病小鼠肾脏纤维化进展。上述作用可能是维生素D类似物通过激活VDR，从而影响NF-KB信号传导通路实现。
维生素D复合物对于CKD患者心血管事件的影响
动物实验提示，VDR敲除小鼠可以发生左心室肥厚和高血压，而对于自发性高血压小鼠，使用活性维生素D类似物治疗可减轻左心室肥厚和降低左心室舒张末径。
流行病学研究发现，低水平维生素D与心血管事件的相关危险因素相关，如高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症等；并且与冠状动脉钙化相关。Wang等针对1700余例队列人员分析发现，对于血清25-(OH)D低于37nmol/L的普通人，发生心血管事件的风险是血清高水平25-(OH)D的1.62倍。但是也有研究发现在CKD非透析患者中，维生素D缺乏与死亡相关，与心血管事件并不存在明确的相关性。因此，到目前为止，对于CKD患者，维生素D缺乏与心血管事件相关的危险因素存在关联，但尚无足够的证据证实其与心血管终点事件直接相关。
目前已有数项研究探讨补充维生素D复合物改善心血管系统或降低心血管事件的作用。对于CKD5期接受血液透析患者，使用活性维生素D可以改善左心室心肌肥厚。一项综合了队列研究和对照研究的荟萃分析发现，补充维生素D可以降低心血管事件的风险，而受益者多为透析患者。PRIMO研究结果已经公布，该研究共纳入eGFR介于15-60ml/（min•1.73 m2）的CKD 3和4期患者共计227例，均合并轻中度左室肥厚。治疗组使用帕立骨化醇2μg/d共计48周，与安慰剂对比，观察左心室质量指数、舒张功能以及心血管事件入院率等指标，观察活性维生素D类似物对于心血管系统的临床作用。结果提示，48周帕立骨化醇治疗并没有降低CKD患者左心室质量指数，也没有改善左心室舒张功能，但是治疗组患者的心血管事件住院发生率较低。因此，尽管部分研究提示维生素D复合物可能使CKD晚期患者通过降低心血管事件风险从而获益，但综合目前的临床研究的结果来看，尚无充分证据证实该治疗的作用。
目前存在的争议
有学者质疑维生素D缺乏与患者不良预后之间的因果关系。对于病情较重患者，由于户外活动减少、日照不足、营养不良和维生素D代谢异常导致患者体内维生素D水平下降。因此，有学者提出了这样的假设，维生素D缺乏可能仅仅是机体处于非健康状态的一个标志，而并非直接导致患者预后不良的原因。
目前尚不清楚在不同的病生理状态，血清维生素D的适宜浓度。如前所述，现阶段确定的维生索D的适宜浓度多数是依据其可发挥抑制甲状旁腺激素时的血清浓度。而实际上，维生素D产生不同的作用所需要的血清浓度并不相同，如为预防骨折，血清25-(OH)D的浓度需要达到100nmol/L。此外，维生素D复合物作用于VDR，进而产生抑制RAS、拮抗炎性反应、抗感染等作用所需要达到的血清浓度理论上可能并不完全相同。
非活性维生素D和活性维生素D的选择问题也是争议之一。研究提示，营养性维生素D似乎可以部分替代活性维生素D在CKD患者中的应用。研究提示，血清1,25-(OH)2D缺乏可以导致肾外1α羟化酶活性升高，可部分代偿肾脏1α羟化酶的丧失。一项荟萃分析发现，对于CKD患者，补充非活性维生素D不仅可以升高血清25-(OH)D，而且可以显著降低血清PTH水平。但是通过比较发现，对于透析患者，非活性维生素D降低血清PTH（-59.4ng/L）的作用小于活性维生素D（-196ng/L）。因此，在某些情况下（如CKD晚期），非活性的维生素D并不能完全取代活性维生素D的作用。除对PTH的作用外，不同类型维生素D复合物具有不完全相同的生理功能。如非活性维生素D可能通过升高cathelicidin水平而降低患者感染风险，而如前所述，活性维生素D则相对可能具有降低蛋白尿、改善心血管系统、降低死亡风险等作用。
此外，新型的活性维生素D制剂（如帕立骨化醇）与经典的活性维生素D制剂（如骨化三醇）的临床应用问题也存在争议，前者与后者相比，可以更特异性的作用于VDR，较少的影响钙磷代谢，因此理论上较少出现高钙血症等不良反应。但是最近的一项临床研究发现经典的活性维生素D与新型的活性维生素D相比，在抑制PTH的同时并没有明显的升高血钙。因此，尽管存在争议，但不同类型的维生素D可能具有不同的代谢特点和生理作用，在临床应用中需要加以注意。
为了回答存在的诸多争议，目前正在开展多项临床对照研究。DIVINE研究(NCT00892099)通过使用不同剂量的维生素D制剂以及安慰剂，观察对于透析患者降低感染风险和PTH水平的作用；另外1项研究(NCT01029002)针对CKD3和4期患者，采用维生素D制剂和安慰剂对照，观察维生素D制剂对于白蛋白尿和24 h动态血压的影响。这些临床研究的结果将能够最终指导维生素D复合物应用的临床决策。
结论
维生素D复合物通过作用于VDR从而发挥抑制RAS系统、拮抗炎性反应、抗感染等作用。尽管存在争议，但是目前已有证据提示维生素D复合物可能具有保护肾功能、降低心血管事件风险、降低病死率等作用，为将来治疗相关高危患者提供了新的靶点。但是究竟哪些人群受益以及如何合理使用维生素D复合物，尚需要更大规模的临床试验证实。
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发表于 2013-8-6 23:32:15
发表于 2013-8-7 08:35:12