肾移植受者蛋白尿病因分析及临床处理

大光

肾移植受者蛋白尿病因分析及临床处理
作者：潘光辉  方佳丽  李德胜  陈正  李光辉  张磊  徐璐  毕文浩  艾威  马俊杰  廖德怀
作者单位：广州医学院第二附属医院器官移植科
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2010年8月 第4卷 第3期



    蛋白尿不仅是肾损伤的标志，同时还是慢性肾功能衰竭进展的独立危险因素。与普通慢性肾病的蛋白尿一样，肾移植术后长期蛋白尿提示移植肾功能将会逐步减退，与此同时蛋白尿还可以对移植肾造成损伤或加重移植肾原有病变和损害，导致移植肾最终失功。因此尽快判断肾移植后蛋白尿病因并采取措施，对改善肾移植受者预后意义重大。我们就广州医学院第二附属医院2006年7月至2010年8月随访期间出现蛋白尿的肾移植受者临床资料进行回顾性分析，以探讨肾移植后蛋白尿的病因和临床对策。

1  对象与方法

1.1 对象

    广州医学院第二附属医院2006年7月至2010年8月期间随访的616例肾移植受者中主诉以蛋白尿(蛋白尿定义为24h尿蛋白定量超过150mg)为主有103例(16.7%)。蛋白尿患者年龄21～64岁，中位数为43岁；男性67例，女性36例。1例在围手术期间出现大量蛋白尿，其余102例均在随访复查时尿液中检出蛋白，血压、体温、尿量均无明显变化。蛋白尿出现时间在肾移植后20d～12年。移植前原发病为慢性肾小球肾炎95例(92.2%)，糖尿病肾病5例，以上均未进行原肾活组织检查(以下简称活检)；经原肾活检证实IgA肾病3例。术后免疫抑制方案为环孢素或他克莫司或雷帕霉素+吗替麦考酚酯+泼尼松三联方案。根据血药浓度调整环孢素或他克莫司或雷帕霉素的剂量；吗替麦考酚酯用量为体质量70kg以下者1.0g/d，70kg以上者1.5g/d，分两次服用；泼尼松起始剂量为30mg/d，以后每周递减5mg/d，至10mg/d或者15mg/d维持。

1.2 诊断方法

    随访时发现蛋白尿即建议行移植肾穿刺活检，向患者及家属解释移植肾活检的意义并签署相关文件。移植肾活检时间在术后20d～12年；穿刺前常规检查出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原，肝功能、肾功能、尿常规；均采用多普勒超声定位，Tri-cut穿刺针取材，术中常规使用止血药；术后平卧6h，同时沙袋压迫穿刺点。

    将穿刺所得组织固定，逐级酒精脱水，石蜡包埋，切片，经HE、PAS、Masson染色，光镜检查，免疫荧光法测定c3、c4、c1q、Fg，免疫组化测定IgG、IgA、IgM，以Banff2007移植肾活检病理学诊断与分类方案为依据作出诊断。

1.3 治疗方法

    根据病理学诊断结果进行分类治疗。急性排斥反应者使用甲泼尼龙冲击治疗，总量为500～1000mg，分3d逐渐减量(500mg、250mg、250mg或者250mg、120mg、120mg)；慢性排斥反应者进行免疫抑制剂调整，环孢素改为他克莫司，或者改用雷帕霉素；肾炎予口服雷公藤多甙片加长效青霉素，其中，长效青霉素120万单位肌肉注射，每个月1次，雷公藤多甙片根据体质量使用，一般为60mg/d，分3次口服，若无不良反应则长期使用；肾小管-间质损害根据临床表现调整免疫抑制剂，环孢素改为他克莫司，并且结合药物和体质量个体化调整药物剂量。调整方案后复查肝肾功能、尿蛋白等指标，每2周1次，稳定后逐渐调整至每个月1次，未重新行移植肾活检。

1.4 疗效判断

    缓解：尿蛋白消失或降至微量，24h定量<0.4g；改善：尿蛋白减少50%以上；无效：未达上述标准。

2  结果

2.1 肾移植受者蛋白尿病因分析

    根据Banff2007分类方案，103例出现尿蛋白的肾移植受者中急性排斥反应32例(31.1%)，慢性排斥反应25例(24.3%)，肾小球肾炎30例(29.1%，其中IgA肾病12例)，肾小管-间质损伤7例(6.8%)，其他9例(8.7%，其中肾小球轻微病变6例、糖尿病肾损害3例)。可见急性排斥反应所占比例最高，其次是移植肾肾小球肾炎，肾小管-间质损伤、肾小球轻微病变及糖尿病肾损害所占比例较低。

2.2 肾移植受者蛋白尿治疗和转归

    根据病理学诊断结果进行分类治疗和肾移植受者蛋白尿的转归情况见表1。根据移植肾活检病理学诊断结果所作对应治疗效果较好，总缓解率为70.9%，其中治疗效果较好的为急性排斥反应患者，通过甲泼尼龙冲击治疗后，蛋白尿缓解率达87.5%；其次是肾小管-间质损伤患者，改用基础免疫抑制方案后蛋白尿缓解率达71.4%；通过甲泼尼龙治疗，续以雷公藤多甙片或联用长效青霉素后，移植肾肾炎患者蛋白尿缓解率为70.0%。



3  讨论

3.1 尽早明确导致肾移植受者蛋白尿的原因

    肾移植是目前终末期肾病患者最理想的治疗手段，但是移植后免疫性和非免疫性损伤引起的移植肾并发症最终会导致移植肾丢失，而蛋白尿是肾损伤的标志，也是肾功能下降的危险因素。判断移植肾是否损伤的方法较多，活检虽为有创、侵入性检查，却是判断移植肾形态及功能最可靠的方法。本文资料103例出现蛋白尿的肾移植受者缺少如发热、尿量减少、血压明显升高等特异性临床表现，我们通过及时行移植肾活检明确病因，并根据病理学分类和分级指导临床治疗，取得较好效果。我们认为及时进行移植肾活检以明确病理学诊断在早期发现蛋白尿患者中有重要意义，发现蛋白尿时即建议患者行肾活检可以早诊断、早干预。

    蛋白尿是多种肾损害共同的临床表现，本文资料显示急性排斥反应占31.1%，慢性排斥反应占24.3%，肾小球肾炎占29.1%，合计排斥反应和肾小球肾炎占84.5%，为移植肾蛋白尿的主要病因。排斥反应在出现其他临床症状前即可表现为蛋白尿。急性排斥反应通常伴有短期内的血清肌酐升高以及相应的症状，但由于免疫抑制剂的广泛使用和不断发展，亚临床排斥反应所占比例越来越高，临床上很难根据症状诊断，通常需通过肾活检才明确。慢性排斥反应则常表现为缓慢发展的肾功能不全及进展的蛋白尿。本文资料中不少慢性排斥反应患者出现蛋白尿但肾功能无显著改变，可能与我们严格的定期随访复查，积极的移植肾活检有关。排斥反应的早期发现并明确诊断可以及时修正免疫抑制方案，有助于控制蛋白尿和保护肾功能。

    蛋白尿也是肾小球肾炎患者的常见临床表现，本文资料中仅有3例患者曾在移植前进行原肾活检，诊断为IgA肾病，其余患者均未进行原肾活检，因此移植后出现蛋白尿是由于新发或复发的肾炎难以确定。肾小球肾炎的发生没有时间特异性，累积发生率则随着移植时间的延长而逐渐增高。

    产生蛋白尿的原因还包括钙调磷酸酶抑制类药中毒导致的肾小管-间质损伤、高血压和糖尿病肾损害等，在临床症状不典型的情况下，活检是鉴别移植肾损害的重要手段。

3.2 根据病理学诊断调整治疗方案

    根据病理学诊断进行个体化治疗调整后，70.9%肾移植受者蛋白尿得到不同程度好转，近期临床效果较好。

    甲泼尼龙治疗急性排斥反应已经是公认的方案，但是各个中心在使用剂量方面有所不同，本文资料为0.5～1.0g分3d减量冲击治疗，再续以30mg/d口服，蛋白尿逆转率为87.50%。有1例患者为再次移植，使用甲泼尼龙治疗后无效，考虑为耐激素型排斥反应给予OKT3治疗后仍然无效，双侧移植肾活检均提示慢性排斥反应伴有急性血管性排斥反应。

    雷公藤多甙片治疗蛋白尿也有公认的效果，其主要成分是雷公藤内酯，可明显改善抗肾小球基底膜炎症所致肾病变。它通过影响c-fos/c-jun基因转录、抑制血管内皮生长因子mRNA的表达及血管内皮生长因子的合成，使尿蛋白排泄量降低，肾小球脏层上皮细胞病变明显改善，肾小球新月体明显减少，改变肾小球基底膜的电荷状态，从而阻止蛋白的滤出。同时雷公藤多甙片还具有双向免疫调节作用，发挥移植免疫、抗炎和抗增殖效应。本文资料患者除了使用雷公藤多甙，还联用长效青霉素。急性肾小球肾炎的发生大部分与β溶血性链球菌A族感染引起免疫损伤性肾炎有关，本文资料患者原发病临床多诊断为慢性肾小球肾炎(92.2%)，从慢性肾小球肾炎多由急性肾小球肾炎迁延而致来看，这部分患者不能排除与β溶血性链球菌A族感染后的肾免疫损伤有关。肾移植后患者免疫力低下，更易引起各种隐匿性感染，这种情况下，使用长效青霉素可以减少细菌感染概率，从而减轻肾炎复发及感染对肾小球的免疫损伤。本文资料虽有不同类型的肾炎(包括IgA肾病)，但疗效显示包括IgA肾病的患者，联用长效青霉素能协助有效逆转蛋白尿。文献中并没有类似的报告，相关的机制需进一步探讨。对β溶血性链球菌A族感染后肾小球肾炎与其他肾炎使用长效青霉素的比较也需进一步研究。

    我们在采取上述治疗的同时联合调整免疫抑制方案，大部分患者(23/26)更改为他克莫司，有3例患者(3/26)因血清肌酐升高至500μmol/L以上，同时伴有蛋白尿，考虑钙调磷酸酶抑制类药物的肾毒性作用，将钙调磷酸酶抑制类药物更改为雷帕霉素，改药后未见蛋白尿明显增多趋势，患者血清肌酐稳定。雷帕霉素会导致蛋白尿增加，但本文资料患者改用雷帕霉素后未发现类似现象。

    针对病因进行特异性治疗的同时对症治疗，如将目标血压控制在120～140/60～90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，可以首选血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类降压药，这对高血压伴有蛋白尿患者大有裨益。另外，还应积极控制体质量、血糖、血脂，以减少可能引起肾损害的各种因素。

    总之，肾移植术后蛋白尿的病因多种多样，活检可以最终明确肾损害的原因，为临床诊断提供最直接可靠的依据，尤其是临床症状不典型的蛋白尿患者，可以避免误诊和延误病情致使不可逆转的移植肾损伤；根据活检结果作出相应的治疗，可获得近期满意的治疗效果，是一种切实可行的方法。

参考文献 略

OJ(海鸥）

{:soso_e179:}
透彻

普洱茶

学习了！

二娃

学习了

活在当下

本人是肝移植，移植后吃环孢素，一周后就出现肾损害，肌酐500单位，蛋白尿++，免疫制剂换用雷帕鸣，肌酐八天后降到90多，蛋白尿存在，医生担心雷帕会导致蛋白尿增加，让我多注意。后来我听一个中医朋友的意见，吃依那普利+潘生丁，结果一年后蛋白尿好了。就我个体而言雷帕没有导致蛋白尿增加。

廖军平

值得学习!

大光

活在当下 发表于 2013-10-25 08:50
本人是肝移植，移植后吃环孢素，一周后就出现肾损害，肌酐500单位，蛋白尿++，免疫制剂换用雷帕鸣，肌酐八 ...

依那普利+潘生丁，谢谢提供了治疗蛋白尿的一个经验。尤其吃雷帕的注意了。

kql

签到,学习!

一缕阳光

学习了