揭示、证实慢性排斥反应发生机制

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揭示、证实 CR、cGVHR发生机制

叶新新

（北京市海淀区大有北里小区134楼201号；邮政编码:100091；电话：010-80687327）

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实施异体器官移植-造血干细胞移植，对抗异体移植物导致ACR（加速急性排斥反应）、AR（急性排斥反应）、或aGVHR（移植物急性抗宿主排斥反应），（过量）应用免疫抑制剂/生物制剂，特异针对性抑制T淋巴细胞免疫应答功能、B淋巴细胞免疫应答功能、或清除T淋巴细胞；免疫抑制-免疫损伤机制降低宿主体内T淋巴细胞代偿增殖、B淋巴细胞代偿增殖、T淋巴细胞免疫应答与表达细胞因子功能、B淋巴细胞免疫应答与表达细胞因子功能、T淋巴细胞表达MHC-Ⅰ受体等，相应降低了获得性免疫T、B淋巴细胞应答网络，对自然免疫Mφ细胞、NK细胞应答功能的生物调控-抑制，使Mφ细胞、NK细胞针对异体移植物抗原或宿主抗原自然免疫应答功能增强，是导致（加速-加重发生）CR（慢性排斥反应）、或cGVHR（移植物慢性抗组宿主排斥反应）的直接关键因素。拥有足够充分的：临床人体CR、cGVHR病理组织学-免疫学，Mφ细胞、NK细胞免疫损伤病理检测科学依据；实验动物模型CR、cGVHR病理组织学-免疫学，Mφ细胞、NK细胞免疫损伤病理检测科学依据。

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拥有足够充分的基础免疫学相关科学依据，基础免疫学已经揭示：适应性免疫，是原生动物向→脊椎动物→高等脊椎动物生物遗传进化、免疫系统进化的高级形式。原生动物→脊椎动物→高等脊椎动物免疫系统生物遗传进化，首先出现的是自然免疫Mφ细胞，然后是自然免疫NK细胞，最初表现自然免疫免疫应答功能为吞噬细胞的吞噬作用、与自然细胞免疫炎症反应；获得性免疫T、B淋巴细胞与主要组织相容性复合物MHC的依次出现，仅见于脊椎动物免疫系统的生物进化，而后表现出获得性细胞免疫应答功能、体液免疫应答功能，与逐渐完善的免疫系统细胞免疫应答-体液免疫应答-细胞因子免疫应答网络、与拮抗——平衡机制，和对自然免疫粒细胞、Mφ细胞、NK细胞免疫应答的调控。高等脊椎动物的Mφ细胞，作为自然免疫细胞针对异体抗原产生应答吞噬反应，作为获得性免疫APC细胞将异体抗原呈递给淋巴细胞与表达细胞因子、激活细胞免疫应答反应或体液免疫应答反应；高等脊椎动物的Mφ细胞、NK细胞针对异体抗原自然免疫应答功能，受获得性免疫T、B淋巴细胞应答网络调控，例如NK细胞免疫应答功能受MHC-Ⅰ生物调控抑制；同时Mφ细胞、NK细胞保留原生动物时具有的自然免疫应答功能，与皮肤、粘膜、粒细胞构成脊椎动物的自然免疫屏障；当高等脊椎动物的获得性免疫T、B淋巴细胞应答网络，针对异体抗原免疫应答功能被削弱时，Mφ细胞、NK细胞保留原生动物时具有的自然免疫应答功能，针对异体抗原的自然免疫免疫应答功能得到增强。可以被设计、实施的相关移植学动物模型实验证实。因此，（过量）应用免疫抑制剂/生物制剂，是导致（加速-加重发生）CR、或cGVHR与药物毒性和感染，难以再进一步提高异体器官移植-造血干细胞移植受者的远期存活率的直接关键因素。寻找有效检测异体移植物导致排斥反应，敏感而具有特异性生物标志物（surrogate biomarkers）；作为检测-预测异体移植物导致排斥反应、与受者建立耐受、应用免疫抑制剂/生物制剂病理进程与治疗机制的准确诊断科学依据：指导临床治疗合理应用适量的-最少的联合免疫抑制剂/生物制剂，能够有效对抗异体移植物导致ACR、AR、或aGVHR，延缓发生CR、或cGVHR，减轻CR、或cGVHR损伤与药物毒性和感染，将能够再进一步提高异体器官移植-造血干细胞移植受者的远期存活率。

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揭示、证实 CR、cGVHR发生机制的动物模型实验方案；概述：

1. 器官移植-造血干细胞移植动物模型实验组、对照组：应用3种不同物种多胎生实验动物繁殖生产，移植学病理/生理排斥反应发生机制和病理进程与治疗机制相对一致的同胞实验动群体，实施亲属器官移植配型检测选出，3种不同物种多胎生动物中的各自几十组供者、受者MHC遗传基因型不相同的多胎生同胞实验动物。按照动物体表面积计算，给予同目前临床人体器官移植-造血干细胞移植HAL检测配型拥有多个位点不同的、常规应用联合免疫抑制剂/生物制剂，能够有效对抗异体移植物导致ACR、AR、或aGVHR相同剂量用药，设计、实施：多胎生同胞实验动物异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植各种动物模型实验组，供者、受者MHC遗传基因型不相同的动物模型实验；与其相对照，设计、实施：给予过量的联合应用免疫抑制剂/生物制剂，对抗异体移植物导致ACR、AR、或aGVHR加倍剂量用药的，多胎生同胞实验动物异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植，供者、受者MHC遗传基因型不相同的各种动物模型实验对照组。

2. 实验与检测：①实施各个实验组多胎生同胞实验动物异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植手术；各个对照实验组多胎生同胞实验动物异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植手术。②手术后每4d~7d一次定期采血做生化检测、血清学检测、免疫学检测、检测-监测应用免疫抑制剂的血药浓度。应用影像学手段对移植器官组织做影像病理学检测；对发生cGVHR的宿主器官组织做影像病理学检测。③采集发生CR的移植器官组织做Mφ细胞、NK细胞免疫损伤病理检测；采集发生cGVHR的宿主器官组织做Mφ细胞、NK细胞免疫损伤病理检测。④监测-观察各个异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植各种动物模型实验组-对照实验组发生CR、或cGVHR的，最短时间、最长时间、远期存活率，与（过量）应用免疫抑制剂/生物制剂的直接相关性。⑤揭示、证实：（过量）应用免疫抑制剂/生物制剂，特异针对性抑制T淋巴细胞免疫应答功能、B淋巴细胞免疫应答功能、或清除T淋巴细胞；免疫抑制-免疫损伤机制降低宿主体内T淋巴细胞代偿增殖、B淋巴细胞代偿增殖、T淋巴细胞免疫应答与表达细胞因子功能、B淋巴细胞免疫应答与表达细胞因子功能、T淋巴细胞表达MHC-Ⅰ受体等，相应降低了获得性免疫T、B淋巴细胞应答网络，对自然免疫Mφ细胞、NK细胞应答功能的生物调控-抑制，使Mφ细胞、NK细胞针对异体移植物抗原或宿主抗原自然免疫应答功能增强，是导致（加速-加重发生）CR、或cGVHR与药物毒性和感染，难以再进一步提高异体器官与造血干细胞移植受者的远期存活率的直接关键因素；提供足够充分的异体心脏移植、肾脏移植、肝脏移植、造血干细胞移植动物模型实验科学依据。

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讨论

移植学科学研究所依赖的实验生物学（还原论）简单科学认识（逻辑判断）思维、方法论、方法，不能揭示导致CR、cGVHR的病理发生机制，不能抑制/延缓CR、cGVHR发生，减轻CR、cGVHR损伤；是移植学实验-实验科学研究，不能再进一步提高器官移植-造血干细胞移植受者远期存活率，所不可逾越的科学障碍！必须实施（实现）移植学现代综合科学研究思维-理论的开拓创新变革、移植学现代综合科学研究方法论-方法的开拓创新变革！

开拓移植学的现代理论生物学(整体观)综合科学研究认识思维、方法论、方法,综合与移植学相关的各个不同生物科学研究领域——各个不同相关生物学科基础免疫学、分子生物遗传学、现代医学等的现代生物科学认识思维、方法论、方法；已经被科学界公认的生物科学理论，科学结论，细胞生物机制、免疫学机制，分子生物机制、免疫学机制，生物遗传进化、免疫系统遗传进化；移植学与相关生物学科在基础科学研究、实验-试验科学研究、临床科学研究等，各个不同方面已经取得的既有科学研究结果，为科学依据：针对导致CR、cGVHR的病理发生机制，做总体相关多生物学科的全面缜密综合科学分析、论证；按照被科學界公認的循証醫學科學研究實驗方法，设计、实施器官移植-造血干细胞移植动物模型实验，揭示、证实：（过量）应用免疫抑制剂/生物制剂，是导致（加速-加重发生）CR、或cGVHR与药物毒性和感染，难以再进一步提高异体器官与造血干细胞移植受者的远期存活率的直接关键因素。寻找有效检测异体移植物导致排斥反应，敏感而具有特异性生物标志物（surrogate biomarkers）；作为检测-预测异体移植物导致排斥反应、与受者建立耐受、应用免疫抑制剂/生物制剂病理进程与治疗机制的准确诊断科学依据：指导临床治疗合理应用适量的-最少的联合免疫抑制剂/生物制剂，能够有效对抗异体移植物导致ACR、AR、或aGVHR，延缓发生CR、或cGVHR，减轻CR、或cGVHR损伤与药物毒性和感染，将能够再进一步提高异体器官移植-造血干细胞移植受者的远期存活率。