临床名家谈肾移植后贫血

大光

《肾脏病与透析肾移植杂志》2014年02月第23卷第1期登载了3篇肾移植后贫血的文章，转贴如下，以供学习。

大光

肾移植受者贫血的病因与诊治策略
作者：第二军医大学附属长征医院解放军器官移植研究所 朱有华
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2014年02月 第23卷第1期


    目前肾移植技术日臻成熟，越来越多的终末期肾病的患者选择行肾移植术。肾移植术后随移植肾功能的逐渐恢复，绝大部分患者在肾移植早期(10～16周)贫血即得到纠正，然而仍有少部分患者持续贫血或后期发生继发性贫血。移植后贫血(PTA)是肾移植术后常见并发症之一，也是肾移植后心血管并发症的重要危险因素之一，因此，临床肾移植医师应高度重视。PTA通常是指移植后发生的所有贫血现象，一般男性血红蛋白(Hb)＜120g/L、女性＜110g/L则视为贫血。其与移植后肾功能状况密切相关，随着术后时间的推移，移植肾功能减退，其发生率逐渐增高，据文献报道显示，受者术后1年PTA的发生率约25%。

病因及发病机制

    肾移植早期贫血的改善与肾功能有着密切关系。移植肾功能恢复越快，则血清促红细胞生成素(EPO)高峰出现越早，反之，受者出现移植肾功能延迟恢复(DGF)或(和)急性排斥反应时，血清Hb高峰及贫血纠正延迟。移植早期的贫血病因相对明显，其治疗也较容易。然而，移植后期的贫血病因相对复杂，且纠正也较困难。归纳肾移植后期的贫血病因见表1。

表1 肾移植后期贫血的原因
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1.骨髓抑制
  免疫抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、西罗莫司、环磷酰胺
  抗生素/抗病毒药：氯霉素、磺胺类、更昔洛韦、利巴韦林等
  病毒感染：巨细胞病毒、EB病毒、微小病毒B19、HIV病毒等

2.移植肾功能减退
  促红细胞生成素(EPO)缺乏
  EPO抵抗

3.营养素和铁剂缺乏
  铁剂缺乏、叶酸、维生素B12缺乏

4.慢性失血
  消化性溃疡出血、化学性膀胱炎、寄生虫感染、女性妇科失血、结核和肿瘤等
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    免疫抑制剂  目前常用的免疫抑制剂都有潜在的骨髓抑制作用，硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(MMF)、西罗莫司和环磷酰胺等，均与移植后贫血有关。若西罗莫司与MMF联合使用时，骨髓抑制作用更严重。但也有人认为往往是在出现排斥反应的受者才使用该联合治疗方案，这些受者移植肾功能较差，贫血也就可能更为严重。

    移植肾功能减退  移植肾功能减退是导致PTA最重要的病因，随着移植后时间的推移，移植肾功能减退的受者中其发生率明显增加，而且与血清肌酐(SCr)水平呈正相关，SCr＞176.8μmol/L的移植受者贫血发生率是SCr＜176.8μmol/L者的3倍。但肾功能减退并不是引起PTA的唯一因素。还有研究发现移植肾失功受者比未移植的尿毒症患者贫血风险更高，Hb水平更低，EPO与Hb比值更高，认为移植肾失功受者存在EPO抵抗。如果肾移植受者重返透析后，移植肾未切除，其炎症反应与EPO抵抗有关。

    排斥反应  在移植后早期排斥反应可造成受者EPO水平分泌高峰迅速下降。但如果急性排斥反应得以控制，EPO分泌水平是可恢复的，慢性排斥反应相关的炎症反应加重PTA，其原因为多种因素影响Hb转录与合成，并且铁和叶酸的结合与转运也下降。

    营养素缺乏  有研究发现血清转铁蛋白、血清白蛋白等营养指标均与患者Hb呈正相关。移植术后短期内Hb的恢复常伴随血清铁蛋白的降低，提示铁储备相对不足。尤其是女性患者的低色素红细胞比例增高也提示铁缺乏。铁缺乏时往往转铁蛋白增高，理论上，转铁蛋白饱和度是铁缺乏的灵敏指标。因此，补铁治疗，特别是对女性患者可降低贫血的发生率。

    病毒感染  移植后免疫抑制状态易感染微小病毒B19，可导致再生障碍性贫血。尤其是导致移植后早期纯红性贫血，红细胞比容进行性下降，网织红细胞不增多，对EPO治疗无反应。

    慢性出血  慢性消化道溃疡、化学性膀胱炎、寄生虫感染、女性妇科失血等，也是影响移植后贫血的因素。

诊治策略

    贫血的诊断  WHO的贫血标准为Hb男性≤130g/L，女性≤120g/L(不论年龄和月经状况，低于此值即诊断为贫血)。而K/DOQI和英国肾脏病学会的定义，男性和绝经期妇女Hb≤120g/L，未绝经女性≤110g/L为贫血。进一步明确病因诊断需要骨髓学检查、网织红细胞和外周血涂片分析、移植肾功能检测、移植肾彩超、移植肾活检、EPO水平测定、血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度、Coombs试验等。根据患者的病情需要进行内镜及CT检查等排除胃肠道出血。

    贫血治疗  在临床治疗过程中我们的体会是根据病因针对性治疗方可纠正贫血。同时强调对于肾移植受者贫血的纠正尽量避免输血，容易致敏，诱发供者特异性抗体(DSA)形成，不利于移植肾长期存活和再次移植。

    (1)EPO治疗：肾移植后期贫血多与移植肾功能密切相关，即EPO分泌不足，因此首选EPO治疗。但目前采用EPO治疗约占20%，在应用EPO的同时应注意补充铁剂。(2)抗感染治疗：由于慢性感染所致的贫血，经抗感染治疗后贫血往往得到改善。如微小病毒B19感染的患者，可采用更昔洛韦抗病毒治疗，调整免疫抑制方案，将他克莫司改为环孢素A，配合静脉注射丙种球蛋白或少量多次输注血浆，可获得良好疗效。(3)补充营养治疗：考虑营养因素所致贫血，应以纠正营养不良和补充铁剂为主。但若采用静脉补铁，可增加肝脏损害和感染的风险，因此，需注意应用剂量和间隔时间。

    其他治疗  对于慢性出血应考虑普外和女性妇科疾病，应邀请兄弟科室协助诊治，方可取得治疗效果。 ☆

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肾移植后贫血的诊断和治疗
作者：新疆医科大学第一附属医院肾病科 刘健
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2014年02月 第23卷第1期


    肾移植后贫血是指移植后随着肾功能的恢复，部分受者仍存在贫血。同非移植患者的贫血一样，肾移植后贫血同样是影响受者存活和发生心血管事件的高危因素。临床上如何诊断和及时治疗肾移植后贫血，并不是一个困难的问题，关键在于负责移植后随访的医师要关注和重视肾移植后贫血。

肾移植后贫血的诊断标准、发生率及原因

    2009年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)肾移植指南对肾移植后贫血的定义为：血红蛋白(Hb)男性＜135g/L，女性＜120g/L。2007年，世界卫生组织(WHO)/美国移植协会(AST)将肾移植后贫血定义为：Hb男性＜130g/L，女性＜120g/L。按WHO/AST标准，文献报道欧美肾移植后贫血发生率为30%～40%。我科移植后1年、3年和5年肾移植后贫血的发生率为33.3%、38.4%和48.2%，如采用KDIGO标准，贫血的发生率则高于文献报道。也表明贫血是肾移植术后的常见并发症，临床应重视该问题。

    肾移植后贫血依据其发生的时间分为移植后早期贫血(肾移植后6月内)和移植后晚期贫血(肾移植后6～12月)。肾移植后随着肾功能恢复，贫血状况多在1月内获得改善，3～6月恢复正常。早期贫血的原因包括外科并发症(出血、尿瘘和手术伤口不愈合)、感染、肾功延迟恢复等。在早期应警惕免疫抑制过度导致的感染对患者的威胁，特别是慢性感染。心脏死亡供者(DCD)涉及多个器官的获取，对供肾质量的影响是临床贫血关注的新问题。移植晚期发生的贫血首先应关注是否与免疫药物有关，特别是霉酚酸酯类药物、硫唑嘌呤和雷帕霉素的骨髓抑制作用高于环孢素和他克莫司。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物对促红细胞生成素(EPO)有剂量依赖性的抑制作用，更昔洛韦等抗病毒药物可抑制骨髓，长期应用这些药物时应考虑对贫血的影响。各种原因导致的慢性移植肾功能减退与贫血的发生密切相关，特别是有急性排斥反应或移植肾功能延迟恢复病史的受者更易发生贫血。患者铁的缺乏在胃肠疾病或营养不良时更易发生。遇到上述常见原因不能解释的贫血可请相关专业的专家查找病因。移植后对贫血的监测应依据受者的病情制定相应随访计划，如无特殊情况，移植后1年内每月检测血常规一次即可满足监测的要求，如怀疑贫血时可每周复查一次。

肾移植后贫血的治疗

    在去除引发贫血的可逆因素后(药物、感染等)，移植后贫血的治疗依然是EPO和铁剂的合理应用。肾移植后贫血何时开始治疗可参考《肾性贫血中国专家共识》，Hb＜100g/L开始治疗，治疗的靶目标Hb≥110g/L，但不推荐Hb维持≥130g/L以上，以免增加心血管事件的风险。在开始贫血治疗前应评估体内储铁的状况，网织红细胞计数和红细胞比容是观察早期疗效和调整EPO剂量的有效指标，建议在治疗开始时每周复查一次血常规。疗效不好时可考虑骨髓学检查。儿童受者肾移植后贫血是指Hb低于正常值5%，临床上也可按患儿年龄将贫血简单定义为Hb＜110g/L(2～6岁)、＜115g/L(6～12岁)、＜120g/L(＞12岁)。患儿治疗应更加积极，建议在Hb＜110g/L即开始治疗，治疗的靶目标110～120g/L。治疗中较成人更加注意体内铁储备。

    从目前国内文献资料看，缺乏对肾移植后贫血高质量的临床研究。国内已有较完备的肾移植登记随访系统，加上移植后多数受者可定期随访，也便于做前瞻队列性研究，可开展肾移植后药物性贫血(免疫抑制、ACEI和ARB、抗病毒药物)、DCD供肾对贫血的影响、移植肾功能与贫血和心血管事件间的关系，移植后贫血治疗的靶目标和方案等对临床有指导性的循证研究。 ☆

大光

重视对肾移植后贫血的认识
作者：南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所干细胞移植中心 王庆文
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2014年02月 第23卷第1期


    肾移植后贫血(PTA)是肾移植术后常见并发症，也是肾移植后心血管并发症(心肌梗死、心力衰竭和中风)的主要危险因素之一，而心血管事件是导致肾移植受者死亡的主要原因。PTA通常指移植后所有贫血现象，一般定义为血红蛋白男性＜130g/L，女性＜120g/L。导致PTA的因素较多，对肾移植受者的生存质量和移植肾功能有重要影响。

导致PTA的病因

    早期病因  在肾移植后1周和12月PTA发生率为94.5%和53.1%。最常见的早期病因包括围手术期失血、血液稀释、移植肾功能延迟恢复(DGF)、急性排斥反应、使用大剂量免疫抑制剂［吗替麦考酚酯(MMF)、环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素］、细菌和病毒感染(包括细小病毒B19、巨细胞病毒、EB病毒)及移植前血红蛋白水平低下(90.7%的受者移植前有贫血)。另外，缺血再灌注导致炎症性细胞因子的大量释放，也可抑制促红细胞生成素(EPO)的活性，从而加重贫血。

    后期病因  在移植后3、5、10年贫血的发生率分别为41.5%、35.3%和93.2%。后期PTA由多种因素所致，移植肾功能减退是最主要的因素，免疫抑制剂硫唑嘌呤和MMF有直接的抗增殖作用，影响骨髓细胞，导致白细胞、血小板及红细胞下降。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂常用于移植后高血压及血红蛋白增高症，但此类药物也可引起和加重贫血。此外，人类白细胞抗原(HLA)错配、白蛋白水平低下等也与贫血相关。

明确PTA的原因

    肾移植后受者所伴随的贫血一般在10～16周得以纠正，但相当一部分受者仍然维持贫血或移植后发生贫血。既往临床医师对此类问题较少关注，往往侧重于免疫抑制剂的应用和感染性并发症的治疗。

    由于PTA为多因素所致，需进一步明确病因。移植后肾功能减退是导致PTA最重要的因素，随移植后时间的推移，贫血发生率增加，而且与血清肌酐水平呈正相关。许多免疫抑制剂都有潜在的骨髓抑制作用，可导致单纯红细胞再生障碍性贫血。钙调蛋白抑制剂偶可导致溶血尿毒症综合征或微血栓性溶血性贫血。EPO缺乏或抵抗在慢性肾脏病和移植后DGF、急性排斥反应等状态下均很常见。部分患者铁缺乏及营养状态也与贫血的发生密切相关。

    因此，对PTA患者必须仔细了解病情，缜密分析病因，要进行相关药物的浓度测定，骨髓、网织红细胞和外周血涂片分析，影像学检查，移植肾活检，EPO水平测定，血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、Coomb试验等检查，甚至要进行内镜检查以排除肠道内外的恶性肿瘤。明确病因，才能合理、有效地治疗。

PTA的合理治疗

    使用EPO  慢性肾脏病常因EPO缺乏或抵抗引起贫血，术前合理应用EPO使血红蛋白维持在较高水平，有助于减少术后输血及移植肾功能恢复，减少排斥反应的发生。移植后肾功能迅速恢复的受者，EPO在1～3d内上升，数周内维持较高水平。当患者合并DGF、急性排斥反应、感染性等并发症时，可导致EPO绝对或相对缺乏，此时需监测体内EPO水平，使用EPO或加大用量才能纠正贫血。

    目前没有证据表明EPO治疗会加快移植肾功能的减退，但随着贫血的纠正，可导致患者血压增高，甚至需要增加降压药物的治疗。此外EPO治疗可促进肾小管功能的恢复，改善组织缺血、缺氧状态，有助于移植肾功能的恢复，减少心血管事件的发生。

    补充铁剂  铁缺乏在PTA中起重要作用。慢性肾脏病患者铁蛋白水平＜200ng/ml比例高于血液透析和腹膜透析患者。在移植前使用EPO时，常需同时补充铁剂以纠正贫血。在移植时铁蛋白水平＜200ng/ml的患者约占51%，血清铁饱和度＜20%的患者约占44%，因此围手术期静脉补铁也是必需的。在后期PTA可参照慢性肾脏病贫血的治疗合理应用铁剂。

    其他治疗  明确PTA的病因是有效治疗的根本。积极地抗排斥治疗、去除相关的感染因素、调整免疫抑制剂方案、合理应用降压药及有效的营养、支持治疗都有助于纠正PTA。

    长期随访研究发现，肾移植后发生贫血，即使当时肾功能正常，也对移植肾和受者的远期存活有负面影响。因此加强对PTA的管理，积极纠正贫血可改善受者的心血管功能、预防进行性充血性心力衰竭，保护移植肾功能，有助于改善受者的生存质量和远期预后。 ☆

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目前肾移植技术日臻成熟，越来越多的终末期肾病的患者选择行肾移植术。肾移植术后随移植肾功能的逐渐恢复，绝大部分患者在肾移植早期(10～16周)贫血即得到纠正，然而仍有少部分患者持续贫血或后期发生继发性贫血。移植后贫血(PTA)是肾移植术后常见并发症之一，也是肾移植后心血管并发症的重要危险因素之一，因此，临床肾移植医师应高度重视。PTA通常是指移植后发生的所有贫血现象，一般男性血红蛋白(Hb)＜120g/L、女性＜110g/L则视为贫血。其与移植后肾功能状况密切相关，随着术后时间的推移，移植肾功能减退，其发生率逐渐增高，据文献报道显示，受者术后1年PTA的发生率约25%。

夕阳红_xKOUp

大光 发表于 2015-1-5 09:21
肾移植受者贫血的病因与诊治策略
作者：第二军医大学附属长征医院解放军器官移植研究所 朱有华
来源：《 ...

对于贫血的讲述我知道了应该怎么治疗贫血，我红细胞，血红蛋白都低于标准，看来应该按时复药了。

夕阳红

请问专家：以前认为低的不多，医生说，年纪大了没事。现在看来不是那莫回事。我开了《多糖铁复合物胶囊》，不知还应吃啥呀？红细胞压积也低。其他都不低。我开了《利可君》，不知是否可用？还可以吃些《阿胶》吗？谢谢！

大光

夕阳红 发表于 2016-3-14 11:13
请问专家：以前认为低的不多，医生说，年纪大了没事。现在看来不是那莫回事。我开了《多糖铁复合物胶囊》， ...

我认为医生说的有道理，判定贫血的标准应该考虑年龄因素。

夕阳红

那我还应该吃药吗？