撤除激素，需要从艺术变为科学

天若有情

  　　  复旦大学中山医院朱同玉 教授

　　人们常说，对肾移植患者免疫抑制剂的调整是一门艺术，足见其复杂和高深，而免疫抑制方案中争论最多是糖皮质激素的保留或撤除。

　　糖皮质激素为肾移植的成功立下了汗马功劳，半个世纪以来，它已经成为最经典和使用最广泛的免疫抑制剂，至今仍然在肾移植中发挥着无可替代的作用。同样，由于激素众所周知的副作用，人们总是设法尽量减少甚至撤除激素的使用。激素撤除方案一直是肾移植领域讨论的热点话题，目前国际上已有大量关于激素撤除方案的临床对照研究，结论并不完全一致。激素撤除对受者的糖代谢、脂代谢以及骨质疏松等多方面的改善是显而易见的，这也是多项研究中共同的结论，是撤除激素方案的正面效应，因而推广激素撤除方案具有一定的优势和合理性。同时，大部分临床研究也都表明，激素撤除后，肾移植患者的排斥反应发生率都有不同程度的升高，这是撤除激素的负面效应，也是大家对激素撤除的顾虑。因此需要临床医生更加仔细的评估哪类患者更加适合激素撤除，而哪些患者需要长期的激素维持治疗。个人认为下两方面值得我们关注。

　　首先，肾脏原发性疾病是在激素撤时要考虑的重要因素。我们可以把引发尿毒症的原发性疾病分为免疫性和非免疫性因素两类，免疫性因素如IgA肾病、慢性肾小球肾炎等，非免疫性疾病如多囊肾、糖尿病肾病等。研究发现，在十年以上长期存活的肾移植患者中，如原发病为免疫性因素导致的尿毒症，如IgA肾病等，大约一半以上的患者会出现肾炎复发，导致移植肾功能减退、蛋白尿出现等，而多囊肾等非免疫因素尿毒症患者则无此忧虑。激素是免疫性肾病的常用治疗药物，移植后激素的使用在一定程度上也可以减少原发性肾炎的复发。另外，这类患者由于术前长期的激素治疗，可能导致肾上腺功能的减退，机体内源性糖皮质激素缺乏，完全撤除激素有时会出现肾上腺皮质功能不足的表现，需要恢复激素的使用。因此，免疫性肾病的受者中，激素不但发挥抗排斥作用，同时对于肾脏原发病也有预防复发的作用。因此，对于原发性为免疫性肾病的患者，采用小剂量激素的维持治疗会更加稳妥，对于原发病为糖尿病和多囊肾等非免疫因素的患者，激素撤除安全性可能会更高。

　　第二，免疫抑制剂的组合方案是影响激素撤除的另一重要因素。首先是围手术期的免疫诱导方案。围手术期是患者免疫系统剧烈变化的关键时间段，在这段时间内机体免疫系统发生再平衡过程以接纳新的肾脏。恰当的免疫诱导，如采用多克隆或者单克隆抗体的治疗，可以较好的抑制或调整机体的原免疫系统的激活和重塑过程，为移植物的长期存活打下良好的基础，这患者术后激素撤除的安全性就更高。其次是维持期的免疫方案组合的影响。近年来的大量临床研究表明，采用他克莫司联合骁悉的维持治疗方案，在激素撤除后，受者发生排斥反应发生的比例较低，安全性较高。因此在考虑激素撤除时，我们应该充分考虑所采用的诱导治疗和维持治疗的药物搭配。

　　总之，医生和患者对激素撤除方案很期待，但在实际操作中，我们需要慎之又慎，兼顾患者的原发病、免疫诱导治疗和维持期的免疫方案组合等多种情况。我们更需要多中心大样本的资料，制定更加科学的激素撤除方案。

彩虹_MRr1k

好贴！我是lgA肾病，转尿毒症后2O10年做的肾移植，请问有那位前辈指导一下，怎么才能预防lgA肾病的复发，避免移植肾丢失.谢谢！！！

大光

摘记——
激素撤除对受者的糖代谢、脂代谢以及骨质疏松等多方面的改善是显而易见的，这是撤除激素方案的正面效应.。
激素撤除后，肾移植患者的排斥反应发生率都有不同程度的升高，这是撤除激素的负面效应。

天若有情

在我移植两年多的时候就在朱教授指导下停了强的松。强的松的副作用深受其害，在当时看来还是比较大胆的举措。而今。九年多了，情况都还好，肾功能指标都正常，感谢朱教授英明之举

旧梦

肾移植九年，去年强的松吃1粒，上次复查加了半粒。{:soso_e132:}

大光

肾移植受者术后激素撤减的体会
作者：陈劲松
作者单位：南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2015年02月 第24卷第1期


    肾移植术后激素作为常规一线免疫抑制剂的治疗作用得到大多数中心的肯定；但长期应用也存在相应的并发症，如高血脂、高血糖、影响儿童生长发育、影响骨骼等，因此，肾移植术后如何对激素进行快速撤减同时避免撤减后所带来的并发症是目前肾移植研究的热点之一。

    我们在肾移植术后应用激素治疗的方案为术后1、2、3天分别予甲泼尼龙1.0g、0.5g、0.5g静脉滴注，第4天予80mg/d口服，以后逐日递减10mg至20mg/d维持，至术后3月减至15mg/d、6月减为10mg/d、12月减至5mg/d长期维持。

    在此基础上，我们也根据受者的不同病情采用个体化的激素撤减方案，如果移植后受者存在以下情况，我们认为不能停激素，并且应该密切观察肾功能及尿液检查，以便随时调整免疫抑制剂剂量，包括增加激素的剂量：(1)存在排斥反应的高危因素，如术前群体反应性抗体(PRA)高于正常、人类白细胞抗原(HLA)错配位点多、术后出现急性排斥反应等情况，这类患者若停激素，往往导致急性排斥反应，影响移植肾的长期存活率。(2)原发病为复发高危因素，如原发病为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)等，此类受者在术后要维持一定剂量的激素治疗，以免停激素后出现原发病复发。(3)术后已经出现尿检异常的受者，如蛋白尿或血尿，则需根据移植肾活检病理，在调整激素用量的情况下，加用其他药物治疗。(4)术后因药物不良反应已停其他免疫抑制剂的受者，如因神经钙调蛋白抑制剂(CNI)肾毒性停CNI的受者，或因骨髓抑制等停吗替麦考酚酯等情况，也应慎重停、撤激素治疗。(5)对于因一些特殊并发症采用特殊免疫抑制方案的受者，我们不主张停激素，如因肿瘤已停CNI，切换为西罗莫司的受者。

    如果受者存在以下情况则应选择适当的时机停止使用激素：(1)原发病为糖尿病肾病或肥胖患者(体质量指数＞25kg/m2)，在肾移植术后往往存在难以控制的高血糖，术后应首先考虑撤减激素，避免严重高血糖造成的并发症。(2)术前存在心血管疾病，如冠心病、动脉硬化斑块等，对这类患者除停激素外，还应加服降脂、降糖及抗凝药物进行综合治疗。(3)术后出现严重高血脂、高血糖，部分受者虽然术前无高血糖、高血脂，但术后出现严重的高血糖和高血脂，可能是CNI对这类受者的胰岛细胞功能和脂质代谢产生了特异性的影响，此时除了将CNI的治疗窗浓度尽量维持在最低值外，也应该选择适当的时机停激素，以减少其对心血管系统的影响。(4)儿童受者，为避免激素对生长发育的影响，应及早停激素。(5)术后出现钙磷代谢紊乱，骨质疏松，此类受者应该停激素，并予补钙等措施。

    另外，在停激素的同时，我们强调应密切监测受者的免疫功能状态，如外周血CD4、CD8细胞、免疫球蛋白及调节性T细胞水平等，根据受者检查的具体结果相应调整。

    总之，自从开展器官移植以来，激素作为各种免疫抑制剂治疗方案的组成，功不可没地发挥了不可替代的重要作用；然而随着各种新型免疫抑制剂的问世，随着肾移植受者长期存活，激素治疗的不良反应也日益突现，肾移植后激素撤减的方案重新成为当今研究的热点。我认为肾移植术后激素必定要逐步撤减，但其应用剂量、撤减速度要恰到好处。

大光

肾移植术后撤停激素的体会
作者：张克勤
作者单位：第三军医大学大坪医院泌尿外科
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2015年02月 第24卷第1期


    新型免疫抑制剂的发展有效地控制了急性排斥反应，提高了移植肾远期成活。但新的证据表明，免疫抑制剂本身的不良反应也是影响肾移植远期疗效的重要因素。因此有必要探索新的免疫抑制剂使用策略，达到既能控制排斥反应又能减少免疫抑制剂的不良反应。

    不可否认，由钙调神经蛋白抑制剂(CNI)、抗代谢药及激素标准的三联抗排斥方案在控制排斥方面起到了决定性作用，其中激素一直是免疫抑制治疗的重要基石。但是激素带来的各种并发症(如高血糖、高血压、高血脂、肥胖、骨质疏松、股骨头坏死及全身感染等)严重影响肾移植术后人肾长期生存。近年来，随着新型强效免疫抑制剂的广泛应用，国内外学者对早期减少甚至撤除皮质类固醇激素的移植效果进行了不懈地探索，但仍未形成撤停激素的共识。

    目前激素撤停的方案有三种：小剂量使用、完全不用及逐步撤除。小剂量使用的方案可能更受推崇，有报道认为在他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯(MMF)的保护下，早期小剂量(5mg/d)泼尼松的使用并不增加排斥反应风险，同时也未增加代谢紊乱的风险。在完全不用激素方面，有报道称对于使用了单克隆抗体诱导治疗的“低危”患者完全不用激素，但随机前瞻性研究证实这种方法会增加发生急性排斥反应的风险，并导致慢性间质纤维化及肾小管萎缩(IF/TA)，不利于移植肾远期成活。关于逐步撤除的方案，目前有观点认为早期撤除(数周内)比晚期撤除(1年后)的急性排斥发生率更低，甚至建议如果1年后没有撤除激素就不再主张撤除，因为这样会导致排斥，但关于1年内撤除激素最佳时机尚无定论。虽然多数主张术后6个月逐步撤除激素，但并无有利证据支持。

    目前如何正确评价激素撤停的利弊，掌握撤停激素的最佳时机等方面仍存在很多争议。根据我们20多年1793例的临床经验，采用个性化激素撤除方案，即根据患者不同情况，在严密监测下逐步撤除激素，取得了较好的临床疗效，现介绍如下。

    对于术前有高血压、高血糖、高血脂等心血管疾病风险或出现骨质疏松等骨代谢疾病的受者术前可使用单克隆抗体、多克隆抗体行免疫诱导治疗，在FK506、MMF的保护下1周内即可将泼尼松降至最低维持剂量5～10mg/d，3～6个月后可考虑撤除激素，但需要在严密的监测下进行，保证CNI浓度检测值在治疗窗范围及肾功能监测值稳定。

    对于活体亲属肾移植、组织配型良好、移植肾缺血时间较短、术后迅速进入多尿期、肾功能快速恢复正常者，可于3～6个月后在严密监测下撤除激素。

    对于二次或多次移植、组织配型不佳、供肾质量一般、围手术期出现移植肾功能延迟恢复、未使用免疫诱导治疗等发生排斥反应的高危受者，我们建议此类受者需长期使用激素。若因高血糖、高血压、严重感染等需停激素时，也最好在术后1年，即使撤停，也建议在强有力免疫抑制剂保护下实施，如加用雷帕霉素或增加MMF用量。

    对一些特殊受者，如早期出现了耐激素的排斥反应，可能因为激素治疗无效，建议在使用单克隆抗体或多克隆抗体后，早期停激素，术后4周以上加用雷帕霉素。

    在肾移植术后发生恶性肿瘤的受者，我们建议撤减小剂量激素维持，或在撤停激素方案时改用抗肿瘤、抗增殖的雷帕霉素方案，可明显延长受者的生存期。

    总之，肾移植术后激素的撤停是可行的，但也可能会因此导致急、慢性排斥的发生和移植物的丧失，因此，应根据受者具体情况具体分析，在新型免疫抑制剂及免疫诱导治疗下，采用个性化撤停激素方案，规避长期使用激素导致的不良反应，从而达到降低患者心血管疾病、严重感染及恶性肿瘤发病率，提高患者生活质量及人肾长期生存率。