肾移植术后慢性腹泻的临床诊治分析

大光

肾移植术后慢性腹泻的临床诊治分析
作者：李智斌 张更 刘克普 阮东丽 马帅军 杨晓剑 秦卫军 袁建林
作者单位：第四军医大学西京医院泌尿外科
来源：《器官移植》 2015年5月 第6卷第3期


    腹泻是肾移植术后常见但容易被忽视的临床并发症。慢性腹泻可导致脱水、营养不良、排斥反应等，影响患者的生活质量，严重的慢性腹泻甚至可引起移植物丢失或患者死亡。本研究对西京医院泌尿外科肾移植术后慢性腹泻的病例资料进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

    2007年1月至2014年6月在西京医院泌尿外科实施同种异体肾移植术并规律随访患者353例，男272例，女81例，年龄9～71岁，平均39岁，其中亲属活体供肾107例，尸体供肾246例［其中含心脏死亡器官捐献(DCD)13例］。

1.2 移植术后用药情况

    免疫诱导采用甲泼尼龙和单克隆或多克隆抗体。免疫抑制方案采用麦考酚酸(MPA)+钙神经蛋白抑制剂(CNI)+肾上腺皮质激素(激素)三联治疗。他克莫司(FK506)起始剂量为0.10～0.15mg/kg，术后1个月时血药谷浓度维持在6～10ng/ml，环孢素(CsA)起始剂量为4～5mg/kg，术后1个月时CsA血药浓度维持在200～250ng/ml，以后根据血药浓度调整CNI药物剂量。吗替麦考酚酯(MMF)起始剂量1.5g/d，麦考酚钠(MPS)起始剂量为1080mg/d。口服激素起始剂量48mg/d，每日减量4～16mg，术后3个月剂量为4mg。所有患者术后常规使用二代头孢菌素预防细菌感染，更昔洛韦预防巨细胞病毒感染。术后1个月开始给予复方新诺明预防卡氏肺孢子虫和巨细胞病毒感染，疗程3个月。

1.3 慢性腹泻的诊断标准

    正常人排粪次数为每周3次至每日3次，粪便含水量为60%～80%，排粪量一般为200g/d(200ml/d)。当患者排粪次数超过每日3次，或粪质稀薄(含水量超过85%)，或排粪量超过200g(200ml)，伴或不伴有黏液或黏液脓血样便，临床诊断为腹泻。结合临床及文献分析，本研究将慢性腹泻的诊断标准定义为病程超过4周的腹泻，超过1年的为慢性迁延性腹泻。

1.4 慢性腹泻的治疗方法

    慢性腹泻患者在入院前腹泻早期多曾给予经验性治疗(如喹诺酮类药物、蒙脱石散等)，腹泻持续加重、反复迁延或合并其他并发症时入院治疗，治疗方法包括对症治疗和病因治疗。对症治疗包括：(1)一般饮食治疗，因慢性腹泻多为病程长、病情重，均给予暂禁食、禁水，静脉补液纠正水、电解质紊乱，营养不良者同时给予肠外营养治疗，根据病情恢复情况逐渐由少至多增加全流质(如面糊、米糊)、半流质(如蔬果汤等，早期尽量避免摄入可致敏的食品，如蛋、奶等)，直至恢复正常饮食；(2)止泻治疗，所有患者均给予胃肠黏膜保护剂蒙脱石散(与服用免疫抑制剂间隔时间至少2h以上)，对于严重水样便者同时给予止泻治疗，效果不佳者根据检查结果选用活菌制剂改善肠道微环境。

    病因治疗包括：(1)调整免疫抑制剂，根据其免疫抑制方案和腹泻程度停用1种免疫抑制剂或减量，如MMF减量或MMF转换为MPS，仍无好转或病情严重，则停用MMF，或用改用其他免疫抑制药物(如西罗莫司)，若免疫抑制剂减至极低量的情况下可酌情延长服药间隔，如改普通FK506为缓释制剂等，用药期间严格监测肾功能和血药浓度；(2)抗生素的使用，一般谨慎使用抗生素治疗，根据发热情况、血常规、粪常规、粪培养及药敏试验的结果，选择合适的抗生素治疗。

1.5 慢性腹泻的疗效判定

    治疗1周后，根据排粪次数、粪便性状以及全身症状的恢复情况评价疗效，治愈指1个月内腹泻无复发。治疗期间定期复查，可缩短间隔为每周1次。根据复查情况逐渐调整免疫抑制方案，尽可能避免因药物调整不当引起腹泻复发、排斥反应或移植物丢失。

1.6 研究方法

    对肾移植术后患者进行定期规律的随访。观察慢性腹泻的发生情况(发生率、发生时间、病程、合并症)。记录慢性腹泻患者的一般状况与辅助检查指标变化(体重指数、贫血情况、辅助检查指标)，以及患者的治疗经过与预后。

2 结果

2.1 肾移植术后慢性腹泻的发生情况

    353例患者中，共有15例(4.2%)发生慢性腹泻，其中男11例，女4例，年龄20～69岁，平均(39±13)岁。发生于肾移植术后1年内占3例(20%)，分别为术后2个月、4个月、4个月，发生于肾移植术后1年以上占12例(80%)，中位时间为3.1年(0.2～6.5年)。腹泻的病程为1个月～2年，其中8例(53%)患者病程1～2个月，4例(27%)病程3～6个月，2例(13%)病程1～2年。8例(53%)合并其他疾病，其中4例合并病毒性肝炎，2例合并白细胞减少，2例合并泌尿系肿瘤。

2.2 肾移植术后慢性腹泻患者的一般状况与辅助检查指标变化

    15例慢性腹泻患者的平均体重指数(BMI)为(17.8±3.5)kg/m^2，其中8例(53%)BMI低于18.5kg/m^2。13例(87%)出现不同程度的贫血，中度以上贫血达5例(33%)。除1例因严重低钾血症猝死外，14例(93%)患者出现不同程度的肾功能恶化，有2例(13%)患者肾功能在治疗后进一步恶化，其余12例患者均治疗后1个月时肾功能有所好转。3例患者出现粪常规异常，1例转铁蛋白阳性，2例潜血弱阳性。1例粪培养阳性，致病菌为艰难梭菌。本组病例粪常规未见白细胞阳性。肠道菌群失调者占8例(53%)。6例行内镜学检查提示消化道慢性炎症。详见表1。



2.3 肾移植术后慢性腹泻患者的治疗经过与预后

    所有患者均给予积极对症、病因治疗。给予13例(87%)患者调整免疫抑制剂方案。腹泻治疗方面，所有患者给予蒙脱石散治疗，4例患者入院前曾给予抗生素治疗，9例患者使用活菌制剂，2例患者使用中成药辅助治疗(分别为固肠止泻丸、参苓白术散)，治疗时间为(15±7)d，腹泻期间死亡2例，其余患者的腹泻均治愈。13例患者随访期间预后良好5例，死亡2例，移植肾失功5例，移植肾功能不全1例。详见表2。



3 讨论

    腹泻是肾移植术后常见的临床并发症，因缺少系统、多中心的研究，其发生率尚未明确。据国内外相关文献分析，术后3年腹泻的累积发生率为22%，确诊为非感染性腹泻和不明原因腹泻占18%，非感染性腹泻使移植失败和患者死亡的风险增加1倍。目前对肾移植术后慢性腹泻的系统性研究较少，有文献分析其发生率约为7%，本研究中慢性腹泻的发生率为4.2%，因存在失访患者，其实际发生率可能更高。虽然慢性腹泻的发生率不高，但明显导致肾移植患者预后不良，肾移植术后晚期非感染性腹泻可导致严重的营养不良和移植物失功。

    慢性腹泻的病因主要包括肠易激综合征(功能性)、炎症性肠病(炎症性)、微观结肠炎(分泌性)、吸收不良性腹泻(脂肪性)等。由于围手术期及术后相关治疗，肾移植患者发生慢性腹泻除以上原因之外，还有其他多重因素参与。早期有研究表明，肠道菌群失调在腹泻中起重要作用，肠道菌群失调的主要特点表现为各菌群的数量及比例失调，当各种原因导致肠道黏膜损伤或功能紊乱时，更突显出慢性腹泻与肠道菌群变化的关系，在临床上抗生素的应用会直接影响人体肠道菌群的生态平衡。本研究发现肾移植术后合并慢性腹泻患者中，53%存在肠道菌群失调，几乎所有的肾移植患者术后均预防性使用抗生素，因此肠道菌群失调可能是肾移植术后慢性腹泻的主要原因之一。最新研究发现，空肠弯曲杆菌和诺如病毒感染也是肾移植术后腹泻常见的感染性因素，Nouri-Majalan等报道1例罕见的肾移植术后十二指肠念珠菌感染引起的慢性腹泻。本研究中的患者粪常规虽未发现白细胞异常者，粪培养艰难梭菌阳性也仅占1例，但其他病原体如病毒、真菌等感染可能被忽视。

    目前已明确肾移植术后腹泻和免疫抑制剂的应用有着密切关系。肾移植术后常规使用的免疫抑制剂有MPA、CNI、西罗莫司等，均可引起不同程度的腹泻，而现有的免疫抑制方案多为联合应用，因此，对腹泻的发生可能有协同加重的作用。十二指肠绒毛萎缩是器官移植受者慢性腹泻的常见原因，而MPA是导致十二指肠绒毛萎缩最常见的原因，MPA减量或停药对其引起的慢性腹泻有明显治疗作用，但同时增加了排斥反应发生的风险。免疫抑制剂减药原则为：首先减少血药浓度超过目标浓度的CNI类药物(FK506、CsA)的剂量，若其未超过目标浓度，则应减少甚至停用MMF，同时严密监测可能发生的排斥反应，停用MMF后，建议加用MPS或咪唑立宾，仍维持三联抗排斥治疗，以减少急性排斥反应的发生率。针对免疫抑制剂引起的慢性腹泻，除用药减量外，还可以调整免疫方案，如将FK506改为CsA，MMF联合FK506发生腹泻的几率要高于联合CsA，可能归因于MMF联合CsA经胆道排泄的MPA代谢物有抑制腹泻的作用。随着MPS和咪唑立宾逐渐在临床上应用，发现其导致免疫抑制剂相关性腹泻的发生率较低，是合并腹泻时较为合适的免疫抑制剂。有多中心临床研究分析显示，与MMF比较，MPS用于首次肾移植受者可获得更好的临床疗效，可减少胃肠道并发症发生率，降低急性排斥反应和移植肾丢失的风险。国内亦有研究表明肾移植术后1年以上合并慢性腹泻的患者将MMF转换为MPS安全有效，转换治疗后患者腹泻症状明显改善，生活质量得到提高，同时，转换治疗6个月后移植肾功能得到改善。本研究入选病例较少，未做MMF转换为MPS的对比研究，但存在应用MPS也发生慢性腹泻并需要减量或停药的病例。

    本研究发现大多数(93%)的肾移植术后慢性腹泻的患者肾功能有不同程度的恶化，其原因并非单一，可能有多种因素参与。结合研究与文献分析，总结其原因可能包括：(1)长期慢性腹泻引起营养不良，半数以上患者BMI低于正常范围；(2)免疫抑制剂药物中毒，腹泻导致胃肠道分解作用减弱，引起药物蓄积中毒；(3)排斥反应，腹泻引起药物吸收不良，导致药物浓度过低引起排斥反应；(4)其他如感染导致急性肾损伤、肾炎复发等。肾移植术后慢性腹泻导致肾功能异常的具体机制尚无定论，需行进一步研究。

    肾移植术后合并慢性腹泻的治疗主要包括对症治疗和病因治疗。患者入院治疗时往往病因诊断不明且病程较长，病情尚未控制或反复迁延，需要支持和对症治疗，纠正水、电解质紊乱和酸碱平衡失调，病情较重者应配合静脉补充营养，必要时给予肠外营养，不应盲目止泻治疗，排除感染性腹泻后可短期内辅助使用止泻药物，如症状轻者可给予蒙脱石散，症状重者可使用地芬诺酯或洛哌丁胺治疗，肠道菌群失调者应给予肠道微生态制剂改善肠道微环境。本研究显示几乎所有患者入院前均自行给予蒙脱石散等止泻治疗，27%的患者自行应用喹诺酮类抗生素治疗，在未明确病因之前这是不适当的治疗方式，因此让患者进行积极随访的同时，应加强肾移植术后腹泻相关知识的宣传教育工作。另外，本研究中有两例患者给予中成药治疗取得一定的效果。

    总之，肾移植术后合并慢性腹泻的病因复杂，合并严重并发症者预后不良。患者确诊后应给予对症治疗，改善其营养状况、脱水程度、离子紊乱等，并及时调整免疫抑制方案，尽快对其病因进行分析诊断，并给予相应的治疗。本研究所收集的病例数量有限，尚需进行大样本量、多中心的研究，只能为肾移植术后慢性腹泻的防治提供参考，以提高肾移植患者的生存质量。

参考文献：略