高剂量咪唑立宾在肾移植抗排斥反应中的临床应用进展

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高剂量咪唑立宾在肾移植抗排斥反应中的临床应用进展
作者：陈莉萍，石炳毅
作者单位：解放军第309医院器官移植研究所ICU
来源：《解放军医学院学报》2015年9月 第36卷第12期

【导读】咪唑立宾作为一种抗代谢类免疫抑制剂，通常采用1～3mg/(kg·d)的剂量。但随着肾移植技术的不断发展，有研究提示该剂量下咪唑立宾的抗排斥效应弱于同类药物吗替麦考酚酯。近年来日本学者开展了一系列研究，对肾移植受者给予5～6mg/(kg·d)的咪唑立宾，结果显示其免疫抑制效应与吗替麦考酚酯相当，安全性较好。本文重点对此进行综述。


    钙调磷酸酶抑制剂(CINs)联合抗代谢类药物及激素的三联免疫抑制方案，目前已普遍应用于器官移植术后的抗急性排斥反应(AR)。CINs包括环孢素(CsA)和他克莫司(FK506)，抗代谢类主要包括硫唑嘌呤(AZA)、咪唑立宾(MZR)和吗替麦考酚酯(MMF)。MZR通过选择性抑制T、B淋巴细胞增殖而发挥移植术后的抗细胞免疫和体液免疫效应。一项Meta分析结果显示，MZR的有效性和MMF相当，而骨髓抑制、胃肠道反应、巨细胞病毒感染等不良事件发生率却显著少于MMF组，表明MZR的有效性、安全性均令人满意。MZR在临床上多采用1～3mg/(kg·d)的常规剂量，但同时也有研究显示，该剂量下的MZR抗排斥效应弱于MMF，对此近年在日本开展了有关高剂量MZR的临床研究，其有效性和安全性较为满意。目前国内对高剂量MZR的临床应用尚持谨慎态度，但已有少数移植中心开展了相关研究，本综述旨在探讨高剂量MZR临床应用的可行性。

1 常规剂量MZR的抗排斥效应

    MZR自1984年应用于肾移植领域后，推荐的临床初始给药剂量为1～3mg/(kg·d)，混合淋巴细胞反应试验证实1μg/ml的血药浓度即可抑制肾移植受者体内50%的淋巴细胞增殖(IC50)，尽管临床并不十分强调监测MZR血药浓度，但推荐治疗窗为0.1～3μg/ml。有多项研究对服用常规剂量MZR和MMF的肾移植受者进行了比较，发现尽管两组患者AR发生率的差异并无统计学意义，但MZR组却有高于MMF组的趋势。故在临床上有观点认为，MZR抗排斥效应弱于MMF，从而将其作为MMF相关不良反应发生时的替代或转换用药。出现这种现象的原因与MZR的药代动物学特点有一定的关系。MZR易溶于水，口服吸收迅速，移植肾功能较好的受者口服100mg的MZR，2h血药浓度约为2.3μg/ml，6h后82%的药物经尿液排泄，半衰期2.2h；而肾功能受损的患者即使服药24h后，血药浓度依然保持较高水平。这说明对于移植肾功能恢复良好的受者来说，由于药物较快经肾排泄，1～3mg/(kg·d)的剂量在服药间期有可能出现较低的血药浓度，增加AR的发生风险。据此日本学者根据移植肾功能调整给药剂量，将高剂量MZR应用于临床并取得较大进展。

2 咪唑立宾高剂量范畴的确定

    2005年，日本学者在猪肾移植模型上完成了高剂量MZR的抗排斥效应及药代动力学观察。随后一项多中心试验对140例1999-2001年接受活体肾移植手术并在术后早期使用MZR联合FK506的患者进行了分析，结果显示，接受5～6mg/(kg·d)的高剂量MZR组术后3个月内有85%的患者未发生AR，显著高于接受3～5mg/(kg·d)(n=63)和＜3mg/(kg·d)(n=37)的患者(65.1%，64.9%)，1年内血尿酸升高的患者在高剂量组显著多于另外2组，而巨细胞病毒(CMV)感染率和疱疹病毒感染率在3组之间无差异，这是较早对高剂量MZR的免疫抑制效应进行报道的文献。Sugitani等分析了36例由MMF向MZR切换、2例由AZA向MZR切换以及2例初始就服用MZR的移植肾功能稳定受者，为维持前述药代动力学研究所推荐的有效血药浓度(C0＞1μg/ml)，合适的给药剂量约为4mg/(kg·d)；对那些移植肾功能非常好的受者，则需要至少5～6mg/(kg·d)的剂量才能达到C0靶值，且严重不良反应较少。这两项研究为确定MZR的“高剂量范畴”提供了临床依据。目前日本开展的大多数临床研究涉及的“高剂量”多为6mg/(kg·d)，结果显示，在有效性和安全性方面均令人满意。

3 肾移植术后初始应用高剂量咪唑立宾的疗效评价

    2012年Nishimura等进行了一项无对照临床试验，90例肾移植受者无论肾功能如何，均在移植术后接受起始剂量为6mg/(kg·d)的MZR联合CsA、激素和巴利昔单抗的四联免疫抑制方案，根据移植肾功能调整MZR给药剂量，将C0维持在1～2μg/ml。随访1年受者和移植肾存活率达98.9%，CMV病、CMV抗原血症、BK病毒感染发生率均显著低于之前的文献报道。还有2项研究分别采用了8mg/(kg·d)和12mg/(kg·d)的MZR，同样具有满意的有效性和安全性。

    临床对照研究主要以MMF为参照，比较高剂量MZR的有效性和安全性。一项多中心、前瞻性、开放标签的随机临床试验对移植术后分别接受FK506、巴利昔单抗、激素联合MZR或MMF的患者进行了观察，发现两组尤其是MZR组AR发生率较高，随即上调了MZR给药剂量：体质量＜80kg者200mg/d，＞80kg者300mg/d，超出传统的1～3mg/kg标准剂量范围；MMF服药剂量均为2000mg/d，随访26个月显示MZR的有效性和安全性与MMF相当。

4 高剂量咪唑立宾在活体肾移植受者中的应用

    Yoshimura等对活体移植术后分别接受CsA、巴利昔单抗、激素联合高剂量MZR[6mg/(kg·d)]或MMF的患者进行了分析，结果显示MZR组(n=40)和MMF组(n=38)的2年移植肾存活率接近(100%vs94.7%)，排斥反应发生率亦无统计学差异(25%vs16%)；第1、3、6、12、18、24个月时的血清肌酐水平两组接近。在安全性方面，两组患者淋巴细胞减少、肝功能损害以及BK病毒感染的发生率亦无统计学差异。值得注意的是MZR组胃肠道不良反应显著少于MMF组(5.0%vs23.7%)，CMV病以及需要静脉输注更昔洛韦治疗的患者也显著少于MMF组(0vs18.4%，7.5%vs28.9%)，但高尿酸血症发生率高于MMF组(25%vs2.6%)。研究者还进行了药代动力学监测来证实MZR的有效性，大部分患者在MZR给药4h后血药浓度达峰值，随后缓慢降低，术后14d、28d的MZR峰值浓度为2.87～3.27μg/ml，C0在1μg/ml以上。可见MZR长期服用能够达到较好发挥免疫抑制作用以及抗CMV病毒复制所需的血药浓度。该项目组继续对两组患者随访至术后4年，发现MZR组移植肾存活率和MMF组接近(92.5%vs94.7%)，组间血肌酐水平及严重骨髓抑制、肝功能障碍、巨细胞病毒感染在术后第3、4年时均无差异。术后第4年虽然MZR组因高尿酸血症而接受别嘌呤醇治疗的患者显著多于MMF组，但组间总体尿酸水平相当，说明作为MZR主要不良反应的高尿酸血症在临床上是可以控制的。因此作者认为6mg/(kg·d)高剂量MZR的免疫抑制效应并不弱于MMF，安全性也较好。

5 高剂量咪唑立宾在ABO血型不相容肾移植受者中的应用

    Yoshimura等对ABO血型不相容肾移植受者给予6mg/(kg·d)高剂量MZR联合其他免疫抑制剂，有效性评价结果显示，术后1年移植肾存活率MZR组(n=12)和MMF组(n=10)均为100%，术后3年亦无统计学差异(91.75%vs100%)；两组术后1年AR发生率无显著差异，术后第1、2、3年组间血清肌酐水平接近；安全性评价结果显示，MZR组术后1年CMV抗原血症发生率显著低于MMF组(50%vs92%)，术后3年时两组CMV及疱疹病毒感染发生率均无显著差异。MZR组的血尿酸水平并未比MMF组显著升高，尽管差异尚无统计学意义，术后第3年因高尿酸血症而服用相应药物治疗的患者在MZR组甚至有略低于MMF组的趋势(42.5%vs50%)。作者因此提出6mg/(kg·d)的MZR用于ABO血型不相容肾移植术后亦是有效而安全的。虽然纳入的样本量比较少，但被临床视为排斥反应高危患者的ABO血型不相容肾移植受者应用MZR取得如此良好效果，提示高剂量MZR具备在肾移植领域进一步推广的潜力。

6 高剂量咪唑立宾的相关不良反应

    血尿酸升高是MZR的特征性不良反应，肾移植术后高尿酸血症的发生是多因素导致的，移植肾功能不全、高脂血症、CsA谷浓度较高是高尿酸血症的独立危险因素。此外，术前透析时间＞3年、高体质量指数、老年、高血压、蛋白尿亦被认为和高尿酸血症的发生有关。服用MZR的患者在用药早期应密切监测血尿酸水平、维持良好的移植肾功能和机体状态、合理使用免疫抑制剂是降低高尿酸血症发病率的有效方法。

7 结语

    目前，咪唑立宾在肾移植领域的临床应用仍以亚洲地区为主，从现有资料看，肾移植术后应用MZR抗排斥治疗是安全有效的。上述在日本开展的一系临床研究认为，高剂量MZR具有和MMF相当的免疫抑制效应，且具有独特的抗病毒优势、严重不良反应较少，长期使用具有良好的耐受性和依从性，但建议服药期间应注意监测血尿酸水平。尽管如此，国内多数学者对高剂量MZR的临床应用仍持谨慎态度，尚需要更多、更大样本量的临床研究来进一步证实高剂量MZR的有效性和安全性。

参考文献 略