肾移植术后并发自体泌尿系统恶性肿瘤25例临床分析

大光

肾移植术后并发自体泌尿系统恶性肿瘤25例临床分析
作者：陈花 王振兴 周华 石韶华 陈好雨 武小桐
作者单位：山西省第二人民医院移植透析中心
来源：《中国药物与临床》 2015年3月 第15卷第3期


    近年来，我国肾移植手术水平飞跃发展，新型免疫抑制剂不断开发应用，每年接受肾移植患者例数直线上升，使更多的尿毒症受者脱离了血液透析，肾移植后受者的人/肾存活率得到了显著提高。然而，免疫抑制剂的长期使用增加了肾移植后受者发生恶性肿瘤的风险。国内主要以泌尿系肿瘤较多见。肾移植术后并发自体泌尿系统恶性肿瘤成为影响受者长期存活的重要因素之一，因此日益受到人们的重视。为了了解肾移植受者泌尿系统恶性肿瘤的发病情况、临床特征，提高肾移植术后泌尿系统恶性肿瘤认知水平及治疗方法，现将我中心1992年5月至2012年10月肾移植患者术后并发泌尿系肿瘤25例临床资料回顾分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料：山西省第二人民医院肾移植透析中心1992年5月至2012年10月共完成1263例肾移植患者，其中尸肾移植1095例，亲属移植68例；并发泌尿系肿瘤25例(发生率1.98%)，其中1例亲属移植。男性8例，女性17例，诊断时年龄38～80岁，平均(56±10)岁。发病时间为术后1～9年。移植时年龄＞60岁3例，占12%。原发病有明确报告的21例中，慢性肾小球肾炎尿毒症15例，慢性肾盂肾炎2例，马兜铃酸肾病3例，双肾结核1例。

1.2 供受者组织配型：移植前检测供受者ABO血型相合或相容；淋巴细胞毒交叉配型试验结果均在10%以下。人类白细胞抗原(HLA)配型(采用HLA6抗原位点配型)错配数为3.2±0.4，群体反应性抗体(PRA)检测均在10%以下。

1.3 免疫抑制剂方案：术后采用三联免疫抑制方案，其中7例受者采用环孢素(CsA)+硫唑嘌呤(Aza)+糖皮质激素(Pred)，10例采用CsA+吗替麦考酚酯(MMF)+Pred，6例采用他克莫司(Tac)+MMF+Pred，2例采用Tac+咪唑立宾(MRZ)+Pred；术前15例采用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或CD25单克隆抗体免疫诱导。其中2例因移植肾急性排斥反应分别行抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗CD3单克隆抗体(OKT3)治疗。

1.4 临床表现及诊断方法：反复发生镜下血尿12例，肉眼血尿6例，随访时例行B型超声检查发现病变4例，反复尿路感染1例，腰部不适1例，贫血1例。所有患者均行膀胱镜、腹部X线平片、静脉肾盂造影和B型超声检查，15例行CT检查，11例行磁共振检查，14例膀胱疾病患者均在膀胱镜术时进行活检。18例尿脱落细胞荧光原位杂交技术(FISH)检查。

1.5 手术方法及治疗方案：当恶性肿瘤诊断明确后，应争取根治性手术，切除肿瘤，调整免疫抑制剂用量，辅以全身或膀胱灌注化疗6例。6例肾盂肿瘤及3例输尿管肿瘤均采取半尿路切除。2例肾癌行肾癌根治术。14例膀胱肿瘤先采取经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)，再根据其病理分级及临床分期决定是否行膀胱部分切除或全膀胱切除术。所有患者在术后均行丝裂霉素、吡柔比星或者表柔比星等膀胱灌注化疗。5例半尿路切除手术采用了后腹腔镜肾脏和输尿管全切联合经尿道电切，其余开放切除。腹腔镜手术其中1例右侧(移植肾同侧)上尿路肿瘤采用后腹腔镜切除肾脏，联合经腹输尿管切除，减少对移植肾输尿管干扰。4例肿瘤复发均手术切除。术后按原免疫抑制剂方案减量维持，切口愈合2周后更换具有抗肿瘤作用免疫抑制剂西罗莫司。

2 结果

    25例术后病理回报结果为：肾透明细胞癌、血管肉瘤和浸润性尿路上皮癌(1～3级)，其中3例临床分期为T3N1M1。泌尿系肿瘤的临床特征：原发肾癌2例占8%，原发肾盂癌6例占24%，膀胱癌14例占56%，输尿管癌3例占12%。其中1例同时出现肾盂、输尿管、膀胱肿瘤，1例先后两侧输尿管肿瘤，2例膀胱肿瘤复发。

    30例次病理分类：肾血管肉瘤1例占3%，肾透明细胞癌1例占3%，肾盂移行细胞癌7例占23%，输尿管移行细胞癌4例占13%，膀胱移行细胞癌15例占50%，膀胱鳞状细胞癌1例占3%，膀胱腺癌1例占3%。其中移行细胞癌26例次，共占87%。免疫抑制剂使用方面，12例改用西罗莫司，死亡1例，死因为肺部感染，复发2例膀胱肿瘤；维持原免疫抑制剂方案13例，死亡7例。所有确诊病例随访至2012年10月，死亡8例，5例死亡原因为术后远处多发转移和肿瘤全尿道复发，3例死于肺部感染和心脑血管意外。生存17例，1例维持血液透析状态，16例随访移植肾功能正常，未发现肿瘤。

3 讨论

    近年来，我国肾移植的例数、肾移植后受者的人/肾存活率都有了很大提高，这与世界范围内移植免疫学的发展、新型免疫抑制剂的应用和移植技术的改进息息相关。然而随着肾移植患者、移植肾生存年限的延长，同时也面临着各种问题，例如感染、药物毒性反应、移植肾慢性失功和新发肿瘤等。肾移植术后死亡的病例中，新发恶性肿瘤占15%，肾移植术后恶性肿瘤成为影响受者长期存活的重要因素之一，因此日益受到人们的重视。

    国外报道，患者移植后恶性肿瘤并发症的发生率为4%～18%，平均6%，最常见的恶性肿瘤为皮肤癌、移植后淋巴增殖性疾病。国内主要以泌尿系肿瘤较多见，我们前期报告的肾移植术后恶性肿瘤中，泌尿系统肿瘤占到40%。国内北方肾移植术后尿路恶性肿瘤的发生明显多于南方，这种差异可能与地域或种族的不同、免疫抑制剂用量及种类的不同有关，也可能与国内普遍应用马兜铃酸和马兜铃酸肾病的影响有关。有资料显示，马兜铃酸同肾脏纤维变性和泌尿道上皮癌症有一定关联。其机制Lord等认为可能与马兜铃酸导致P53基因A到T的突变有关，在“中草药肾病”患者的肾、输尿管组织中，均高表达p53基因蛋白，还检出4例原位癌。Stiborova等认为马兜铃酸通过激活细胞色素P450还原酶在DNA上形成加合物诱导突变形成肿瘤。国内学者的实验结果也证明，马兜铃酸有明显的致癌作用，且是以泌尿系统肿瘤为主。在我国的终末期肾病中，马兜钤酸肾病占相当的比例，并且肾病病人即使不是治疗肾病也大多有应用中药的经历。许多中药含有马兜铃酸，如马兜铃、关木通、木防已、广防已、青木香等。本组资料中有3例患者有明确的服用关木通病史，另有8例有应用中药史，但具体中药成分不详。

    肿瘤发生部位大多位于受者自体原有泌尿系统，而移植肾和输尿管则很少发生尿路上皮癌，本组病例未发现1例移植肾和输尿管恶性肿瘤。原因可能与移植肾发挥功能后，原肾不再产生功能，不再分泌尿液有关，或者分泌的尿液量极少；对尿路的冲刷作用减弱，代谢产物存留于尿路中，持续刺激尿路上皮细胞致其恶变有关。

    肾移植术后患者可能因感染、排异、置管等原因所致的肉眼或镜下血尿可长期存在，从而干扰了医生的诊断及判断，而对这类患者的血尿情况容易忽视。而肾移植后发生尿路上皮肿瘤最常见的症状，恰恰就是肉眼或者镜下血尿，所以肾移植术后患者尿路上皮肿瘤(特别是尿路上皮癌)的特异性升高给术后检测复查提出了警示，临床医生对此必须有足够认识。本资料患者中11例以血尿为首发症状。

    跟普通人群一样，治疗肾移植术后泌尿系肿瘤也遵循早发现、早治疗原则，手术方式选择也相同，但不同之处在于肾移植患者是一个特殊群体：考虑到移植肾功能和受者的免疫状态，尽可能避免全身化疗、介入化疗和干扰素、白细胞介素等治疗。术后常规行膀胱灌注，操作时严格遵循无菌原则，防止逆行感染，灌注疗程要长，间隔要短。尤其要重视术后随访复查。较一般尿路上皮肿瘤患者而言，肾移植受者肿瘤更易复发，而且复发肿瘤恶性程度往往加重，甚至出现种类的化生，因此应加强膀胱镜复查，以期尽早发现和及时处理。至于肾实质性肿瘤，由于肾移植受者大多丧失自体肾功能后对原肾不够重视，发生肿瘤后未及时发现，加上自体肾萎缩，肿瘤容易扩散至周组围织，即使行根治手术，效果也不好，甚至已丧失手术机会。此类患者只有接受化疗和免疫治疗，移植肾功能往往不能保全，预后很差。我们发现的2例肾癌患者手术后1年内相继死亡。

    相对于普通患者而言，肾移植受者恶性肿瘤治疗过程中存在一个棘手的矛盾，就是免疫抑制剂的使用和移植肾功能的保护问题。涉及肾移植受者免疫抑制剂用量的问题，希望能找到一个既不让肿瘤复发，也不让移植肾排斥的结合点。但究竟减量多少为好，却是百家争鸣，说法不一，目前国内各中心通用的作法一般是将免疫抑制剂减为原剂量的1/4～1/2。西罗莫司通过抑制细胞间黏附作用和血管内皮生长因子的介导抑制肿瘤的发生和发展。利用这一机制本组病例采用免疫抑制剂减至半量或将钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕霉素的个体化治疗方案。

    定期对肾移植术后患者的免疫状态进行评估，保持CD4/CD8比值稳定，定期行B超、及常规肿瘤筛查，男性患者应定期于男性专科门诊行外生殖器及肛诊检查，每2个月行尿常规检查1次，发现血尿及时行B超、膀胱镜等检查以筛查泌尿系肿瘤；每3～6个月行原双肾、输尿管、膀胱、前列腺等检查，发现原双肾积水及时行B超、高分辨率影像等检查；反复无症状泌尿系感染应进一步检查，以便早期发现肿瘤；对年龄＞65岁，移植年限较长，术前有肿瘤史，致癌病毒感染等肿瘤高危患者应早期减少免疫抑制剂的使用。总之，发现肾移植术后新发自体泌尿系恶性肿瘤后应积极治疗，原则是：首先外科手术切除肿瘤，而且首选根治性手术切除。其次，调整免疫抑制剂的用药方案，减量甚至停用部分免疫抑制剂。移植医师应提高意识，才不会漏诊和延误治疗时机。

参考文献 略