肾移植术后红细胞增多症与高钙血症相关性的临床研究

大光

肾移植术后红细胞增多症与高钙血症相关性的临床研究
作者：罗用文1 钱叶勇2 范宇2 柏宏伟2 常京元2 王振2
作者单位：1.解放军医学院；2.解放军第三〇九医院 全军器官移植研究所泌尿二科
来源：《中华器官移植杂志》 2015年 第36卷第7期


    红细胞增多症(PTE)是肾移植术后较常见的并发症之一，其发生率为10%～20%。由于肾移植受者的血红蛋白和红细胞压积明显升高，可导致血黏度增加，大多数受者会出现头晕、头痛、嗜睡等症状，甚至会出现严重的血栓形成并发症，导致受者死亡。早期研究显示，促红细胞生成素(EPO)与PTE发病机理相关，然而近年研究表明EPO水平与肾移植术后PTE发生关系不明确，可能存在其他影响机制。Schaefer等研究报道，血清钙可能在红细胞的生成中扮演第二信使的角色。本研究中我们通过对我院肾移植受者临床资料的总结与分析，探讨血清钙离子与PTE发生的相关性。

资料与方法

    一、受者选择及其一般资料

    选择2012年1月至2014年1月在我院首次接受肾移植、且术后移植肾功能恢复正常的受者。排除随访时间不足1年，术后1年内发生移植肾功能丧失以及死亡的病例。本研究共纳入肾移植受者169例，其中男性121例，年龄(39.7±11.6)岁；女性48例，年龄(38.8±11.2)岁；随访时间(20.1±15.9)个月。术后所有受者均采用三联免疫抑制方案，其中46例为环孢素A＋吗替麦考酚酯＋醋酸泼尼松，123例为他克莫司＋吗替麦考酚酯＋醋酸泼尼松。

    二、检测方法

    术后所有受者进行血常规及血液生化检查，采集受者空腹外周静脉血各3～4ml，血常规试剂管乙二胺四乙酸二钠抗凝，血液生化试剂管分离胶促凝，采用Sysmex XE2100型全自动血液分析仪及全自动生化检测仪进行测定。术后第1周内每天检测1次，术后1～3个月内每周检测1次，4～6个月每2周检测1次，6个月后每个月检测1次。

    三、相关诊断标准

    PTE的诊断标准：男性为红细胞压积≥51%及血红蛋白≥165g/L，女性为红细胞压积≥48%及血红蛋白≥150g/L，连续检测3次均为阳性，且持续2周以上。高钙血症的诊断标准：血清钙水平＞2.75mmol/L，如受者同时合并低蛋白血症，则按校正公式对血钙水平进行校正：校正钙值(mmol/L)＝血清总钙测定值(mmol/L)＋(40－血清白蛋白测定值)×0.025mmol/L。

四、统计学分析 略

结果

    一、术后PTE的发生情况

    随访过程中，有48例受者发生PTE，发生率为28.4%(48/169)，发生PTE的时间中位数为术后6个月，发生PTE的平均术后时间为8个月；PTE组与非PTE组受者在年龄、供肾类型、随访时间、免疫抑制剂方案等方面的差异均没有统计学意义(P＞0.05，表1 略)。有33例发生高钙血症，发生率为19.5%(33/169)，发生高钙血症的时间中位数为4个月，发生高钙血症的平均术后时间为6个月。在发生高钙血症的受者中有17例发生PTE，发生率为51.5%(17/33)，未发生高钙血症的受者中有31例发生PTE，发生率为22.8%(31/136)，二者的PTE发生率比较，差异有统计学意义(P＜0.001)，PTE与高钙血症具有相关性。
       

    二、两组受者血钙水平及高钙血症发生率的比较

    48例PTE组受者的血钙水平为(2.46±0.1)mmol/L，显著高于121例非PTE组受者的(2.39±0.1)mmol/L，差异有统计学意义(P＝0.003)。PTE组受者高钙血症发生率为35.4%(17/48)，显著高于非PTE组的13.2%(16/121)，差异有统计学意义(P＜0.001)。

    三、血红蛋白与血钙离子水平的相关性

    根据血清钙离子浓度的不同，将169例受者分为6组，分别为2.20～2.30mmol/L组，2.31～2.40mmol/L组，2.41～2.50mmol/L组，2.51～2.60mmol/L组，2.61～2.70mmol/L组，以及＞2.71mmol/L组，各组受者的血红蛋白水平与血钙离子水平呈明显的线性关系(图1 略)，且各组受者的血红蛋白均值随着钙离子浓度的升高而升高(图2 略)。

    四、PTE的相关因素分析

    单因素分析中简单线性回归模型分析结果显示，术后血钙离子浓度是血红蛋白水平的独立预测因子(P＜0.001)。多因素分析中多重线性回归模型分析结果显示，血钙离子浓度仍然是血红蛋白水平的显著预测因子(P＜0.001)，并且受者为男性与更高的血红蛋白水平相关(P＜0.001)。多因素Logistic回归模型分析结果显示，术后高钙血症是导致发生PTE的独立危险因素(P＝0.01)，估算肾小球滤过率(eGFR)也与PTE的发生明显相关(P＝0.012)，而男性受者发生PTE的相对危险度是女性的4.373倍(P＜0.05，表2 略)。术后发生高钙血症的受者发生PTE的几率比血钙正常受者高大约5倍。

讨论

    PTE可发生在肾移植术后任何时间，但术后2年内常见，并且好发于男性。临床上通常用男性红细胞压积≥51%，血红蛋白≥165g/L，女性红细胞压积≥48%，血红蛋白≥150g/L来诊断此病。肾移植术后PTE的发病机制目前尚不清楚，虽然EPO被普遍认为是PTE的影响因素，但一些研究报道大约一半以上发生PTE的肾移植受者的血清EPO浓度正常，这些研究表明PTE的发病可能与其他因素的调控有关。

    有研究表明，血清钙离子可能是红系祖细胞增殖的一个重要调节因子。Kurella等研究显示，血钙浓度升高与PTE的发生相关，与正常血钙浓度的肾移植受者比较，发生高钙血症的受者发生PTE的危险增加2.1倍。Akcay等也报道了相似的结果。本研究结果显示，高钙血症是PTE发生的独立危险因素，高钙血症受者发生PTE危险性与非高钙血症受者相比增加约5倍，而且与已知的其他独立因素如eGFR、性别等无关。总之这些结果证明升高的钙离子浓度是PTE发病的重要因素。

    目前关于钙离子影响红细胞生成的机制尚有争议，有研究表明EPO对红系祖细胞的生理作用依赖通过EPO敏感性钙通道提高胞内离子钙浓度，而这一作用必须在有充足胞外钙离子水平的条件下实现。Miller等及Cheung等体外实验证实，钙离子流动与细胞内钙离子浓度是红细胞增殖与分化的重要影响因素，在晚幼核红细胞EPO通过EPO调节性钙离子通道使胞内钙离子浓度增加。EPO引起的胞内钙离子浓度升高依赖于胞外钙离子浓度，而且能被钙离子拮抗剂硝苯地平阻断。Carozzi等研究PTE受者红系祖细胞的结果证实，即使保持培养基低EPO水平，增加红系祖细胞外钙离子浓度，红系祖细胞增殖提高3倍以上。也有研究报道，钙离子可能依赖血管紧张素Ⅱ发挥作用。Mrug等体外实验也证实，通过血管紧张素Ⅱ刺激红系祖细胞上的AT1受体促进红细胞增殖。而Gupta等进一步证实，血管紧张素Ⅱ刺激红系祖细胞导致细胞内钙离子升高，因此血管紧张素Ⅱ刺激红系祖细胞上的AT1受体可能使胞内钙离子升高而发挥作用。这些结果均表明，钙离子在EPO和血管紧张素Ⅱ刺激引起的PTE中扮演一个第二信使的角色。

    总之，本研究初步证实了高钙血症增加了肾移植术后发生PTE的风险，是术后PTE发生的独立危险因素。但关于钙离子影响红细胞生成的机制有待进一步研究。

参考文献 略