肾移植术后并发恶性肿瘤患者应用西罗莫司的经验

大光

肾移植术后并发恶性肿瘤患者应用西罗莫司的经验  
作者：俞能旺 郝俊文 刘贞 刘毅 张爱民 李香铁
作者单位：济南军区总医院泌尿外科
来源：《中华器官移植杂志》 2015年第36卷第6期


    影响肾移植受者长期存活的一个重要因素是受者显著增加的恶性肿瘤发生率，现已成为肾移植术后患者的第三大死因。在常见的免疫抑制剂中，免疫诱导药物、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、硫唑嘌呤被证实有增加移植后恶性肿瘤发生发展的作用，吗替麦考酚酸类(MPA)对恶性肿瘤无明显影响，而西罗莫司被证明有抗肿瘤作用。对于肾移植后发生恶性肿瘤的患者，很多学者主张将免疫抑制剂转换为以西罗莫司为主的免疫方案，但这些研究多为国外研究，而我国人群的肾移植后恶性肿瘤发病谱与国外不尽相同，其转换方案和效果也可能与国外有所区别，我们总结报道本中心肾移植术后并发恶性肿瘤患者应用西罗莫司的经验，现报告如下。

资料与方法

    一、一般资料

    我院自2008年12月至2013年12月就诊的17例移植肾术后恶性肿瘤患者，诊断肿瘤时的年龄为(46.2±6.3)岁(35～66岁)，从接受肾移植到诊断肿瘤的时间为(42.5±32.3)个月(10～124个月)。17例中男性6例，女性11例，发现泌尿系统恶性肿瘤12例，乳腺癌2例，淋巴瘤1例，皮肤癌1例，结肠癌1例。

    二、肿瘤的诊断与治疗

    根据患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和病理检查结果诊断，所有肿瘤均经病理检查确诊。实体肿瘤根据相应的TNM分期和分级，均采用了对应的手术治疗，泌尿上皮癌患者术后常规维持膀胱灌注化疗6个月，淋巴瘤采用化疗。

    三、免疫抑制方案的调整

    13例患者发现恶性肿瘤前采用以CNI为基础的免疫抑制方案，转换为以西罗莫司为基础的免疫方案。另外4例为对照组未转换，包括1例发现乳腺癌时未服用CNI，继续维持服用MPA和泼尼松，1例淋巴瘤未转换为西罗莫司，另有2例(1例结肠癌和1例泌尿上皮癌)因患者拒绝而未将CNI转换为西罗莫司。

    药物转换时间：最初的2例实体肿瘤均在确诊恶性肿瘤后即转为以西罗莫司为基础的方案，其余11例实体肿瘤均等待肿瘤切除术后2周转换为以西罗莫司为基础的方案。

    转换方法：停用CNI 12h后加用西罗莫司，2mg/d，1周后测定血西罗莫司浓度，根据肾移植术后时间和联合应用的免疫药物确定西罗莫司的维持浓度和用量。对于未联用MPA或者肾移植术后时间未满2年的受者，将西罗莫司浓度控制在6～8μg/L，联用MPA或者肾移植术后时间超过2年的受者，将西罗莫司浓度控制在3～6μg/L。

    四、结果监测

    更换免疫抑制方案后，监测肿瘤复发情况，受者肾功能情况和不良反应发生情况。

    五、统计学分析 略

结果

    一、受者生存和肿瘤复发情况

    13例转换为西罗莫司的受者平均随访28个月(13～65个月)，其中1例输尿管癌患者于术后16个月死于心肌梗死，1例肾盂癌患者术后6个月膀胱癌复发(1/13)，其他受者在随访期间正常存活，并未发生肿瘤复发、转移。未转换为西罗莫司方案的4例受者中，1例非霍奇金淋巴瘤患者确诊2个月后发生肿瘤特异性死亡，1例左肾盂泌尿上皮癌的受者术后19个月右侧发现输尿管癌(1/4)，行根治术后生存良好，其余2例在随访期间均无肿瘤复发，生存良好。转换组肿瘤复发率较对照组低，但卡方检验差异无统计学意义(P＞0.05)。

    二、受者肾功能变化和急性排斥反应发生情况

    13例将CNI类转换为西罗莫司，转换前血肌酐为(132.1±36.4)μmol/L，转换后3个月为(121.7±35.5)μmol/L，转换后6个月为(129.3±37.2) μmol/L。转换后3个月和6个月时与转换前相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。13例在转换后随访期间均未发生移植肾排斥反应。

    三、不良反应发生情况

    13例转换者中，最初确诊的2例实体肿瘤均在诊断恶性肿瘤后即转为西罗莫司为基础的方案，在服用西罗莫司期间进行手术，结果1例手术后第10天发生切口裂开。另外，转换为西罗莫司后，有2例新发高脂血症，1例新出现蛋白尿。1例重度牙龈增生的患者，在将环孢素A转换为西罗莫司后，牙龈增生显著减轻。

讨论

    有研究表明，肾移植术后受者恶性肿瘤的发病率较正常人群增加了5倍。不同国家和种族肾移植术后恶性肿瘤的发病率和发病谱有着较大的差异，我国发病率约为5%，以泌尿系统肿瘤为主。

    多项研究表明，西罗莫司对多种肿瘤有预防和治疗作用，在移植后转换为以西罗莫司为基础的免疫方案与未应用西罗莫司的免疫方案比较，非黑色素瘤和其他肿瘤的发生率显著降低。我们分析该文献发现，该综述所纳入文献中泌尿系肿瘤发病率过低，在其所取的样本规模下，无法达到统计所需的检验效度。但有一些基础研究已证明，西罗莫司对泌尿系肿瘤也有抑制作用。本研究中肾移植后恶性肿瘤以泌尿系统肿瘤为主，研究发现，转换为西罗莫司后肿瘤复发有减少趋势，但差异无统计学意义。林俊等也总结了9例肾移植术后发生泌尿系统恶性肿瘤的患者，发现将CNI转换为西罗莫司后其肿瘤的复发率较转换前明显降低。

    我们在转换中的经验是：(1)对于实体肿瘤，如果拟行手术治疗的，应该在手术后切口初步愈合后再予以转换为西罗莫司方案。我们一般在术后2周，对于过于肥胖、营养状态差、糖尿病的患者，应该在手术后2周以上才考虑转换为西罗莫司。本研究早期，2例肾移植后实体肿瘤在手术前即更换为西罗莫司，结果有1例发生了切口裂开。(2)肾移植受者术后发生恶性肿瘤，往往都是在肾移植术后时间较长而且免疫抑制相对过度的情况下，所以转换为西罗莫司时应该低于肾移植术后早期有计划转换时所要求的血药浓度，所用的西罗莫司量要相对低，应该结合CD4绝对值、CD4/CD8比值和ImmuKnow检测等反应全身免疫状态的指标调整西罗莫司的用量。(3)对于肾移植术后发生淋巴瘤，根据美国食品药品监督管理局关于西罗莫司批准书上列出的2个临床试验资料，肾移植后应用西罗莫司者的淋巴瘤发生率为0.7%～3.2%，而硫唑嘌呤组为0.6%～0.8%，所以不建议转换为西罗莫司方案。

参考文献 略