新型免疫抑制药贝拉西普

大光

新型免疫抑制药贝拉西普3帖：


（1）新型免疫抑制药贝拉西普
作者：高晨，史卫忠，刘桂英
作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院药剂科
来源：《药品评价》 2012年 第9卷第35期

    自1954年美国进行首例肾移植病例以来，肾移植已经成为治疗肾衰的重要手段。20世纪80年代后，环孢霉素(cyclosporine)等免疫抑制剂的开发和应用极大地推动了器官移植的进步，接受肾移植的病例数和移植短期存活率都有了很大提高。目前上市的免疫抑制剂主要包括环孢霉素、他克莫司(tacrolimus，FK506)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、西罗莫司(sirolimos)以及多克隆抗体(如抗胸腺细胞球蛋白lymphocyte immune globulin)和单克隆抗体(如巴利昔单抗basiliximab)等。但当前普遍应用的免疫抑制剂作用靶点多具有普遍性，免疫抑制剂的应用在抑制免疫细胞的同时也造成其他细胞的损害，存在严重的毒副作用。随着分子生物学和移植免疫学的发展，高特异性、高选择性和低毒副作用的新型免疫抑制剂成为近年来国内外研究和关注的热点。

    2011年6月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准百时美施贵宝公司(BMS)的贝拉西普(belatacept，商品名Nulojix)用于预防成年肾移植患者的急性排异反应。T细胞活化的共刺激信号是一个多层次序贯表达的网络系统，T细胞表面分子CD28与其相应配体B7分子结合所提供的共刺激信号最为重要，其最具有特征的途径包括CD28、CTLA4及它们的配位子CD80和CD86。贝拉西普是一种选择性T细胞共刺激阻断剂，是对CTLA4-Ig的两个氨基酸进行置换后合成的CTLA4-Ig高度相关的变异体，两个氨基酸置换后与CD86和CD80的离解速率变慢，效能较CTLA4-Ig提高了l0倍。能够有效阻断CD28与B7分子的结合，从而抑制T细胞的活化，保护移植器官免遭排斥，但不会抑制对其他病毒或病原体的免疫应答。

    贝拉西普是一种可溶性融合蛋白，由经修饰的胞外结构区CTLA4融合至人免疫球蛋白G1抗体的Fc结构区(绞链-CH2-CH3结构区)组成，用重组DNA技术通过哺乳动物细胞表达系统生产，分子量接近9O千道尔顿(kilodalton)。本品为无菌、白色或灰白色冻干粉，规格为每瓶250mg，辅料包括：磷酸二氢钠(34.5mg)，氯化钠(5.8mg)和蔗糖(500mg)。

1 药代动力学

    健康成年受试者单次给予1Omg/kg静脉注射后的药代动力学参数Cmax为300±77μg/mL，t1/2为9.8±l2.8d，CL为0.39±0.07mL/(h·kg)，Vss为0.09±0.02L/kg；肾移植患者移植后每4周静脉注射给予10mg/kg，12周时Cmax为247±68μg/mL，tl/2为9.8±13.2d，CL为0.494±0.13mL/(h·kg)，Vss为0.11±O.03L/kg；移植后每4周静脉注射给予5mg/kg，l2个月时Cmax为139±28μg/mL，t1/2为8.2±12.4d，CL为0.51±0.14mL/(h·kg)，Vss为0.12±0.03L/kg。移植后1年的不同时间贝拉西普的药物动力学参数相似，年龄、性别、种族、肾功能、肝功能、糖尿病和透析不影响贝拉西普的清除。

2 毒理学

    贝拉西普剂量达到每天200mg/kg(最大推荐人用剂量的25倍)对雄性或雌性大鼠生育力无不良效应。食蟹猴每周贝拉西普给药剂量至50mg/kg(最大推荐人用剂量的6倍)，6个月后未观察到显著药物相关毒性。

3 临床评价

    两项针对新接受肾移植患者的开放、随机、多中心、阳性对照临床试验对贝拉西普的疗效和安全性进行了评估。这些试验评估了贝拉西普两种剂量的给药方案，均与环孢霉素对照方案进行比较。所有治疗组还接受巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯和皮质激素治疗。

    在研究l中纳入666例患者，接受活体和标准条件死者肾移植，中位年龄为45岁；58%供体器官来自活体。贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案1年后活组织检查证明急性排斥(BPAR)的发生率分别为19%、10.4%，移植失败发生率分别为2.2%和3.6%，病死率分别为4%和7%，失访率分别为0和0.5%；贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案3年后BPAR发生率分别为22.1%和14%，移植失败发生率分别为4.0%和4.5%，病死率分别为4.4%g16.8%，失访率分别为0.9%和2.3%。移植后l、2、3年测定的肾小球滤过率(GFR)，和移植后1、2、3年用肾病限制饮食(MDRD)公式计算的GFR，贝拉西普推荐方案治疗患者GFR均明显高于用环孢霉素对照方案治疗患者。

    在研究2中，纳入543例患者，接受扩展标准的供体肾移植，中位年龄为58岁。贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案1年后BPAR发生率分别为21.1%和18.5%，移植失败发生率分别为9.1%和l0.9%，死亡发生率分别为2.9%和4.3%，失访发生率分别为0.9%和1.1%；贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案3年后BPAR发生率分别为24.0%和22.8%，移植失败发生率分别为12.0%和12.5%，病死率分别为8.6%和9.2%，失访率分别为0.6%和2.7%。移植后1、2年测定的GFR，和移植后1、2、3年用MDRD公式计算的GFR，贝拉西普推荐方案治疗患者GFR均明显高于用环孢霉素对照方案治疗患者。

4 不良反应

    贝拉西普的严重不良反应包括：器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病(PTLD，主要发生在中枢神经系统，说明书加框警告)和其它恶性肿瘤，以及严重感染，包括JC病毒相关的渐进性多灶性脑白质病(PML)和多瘤病毒肾病。

    常见不良反应(≥20%)包括贫血、腹泻、泌尿道感染、外周性水肿、便秘、高血压、发热、移植物功能障碍、咳嗽、恶心、呕吐、头痛、低钾血症、高钾血症和白细胞减少。

5 适应证及用法用量

    用于预防成年肾移植患者的急性排异反应。初始剂量：10mg/kg，维持剂量：5mg/kg。推荐用法：第ld(移植的当天，植入前)，第5d(第1d给药后大约96h)、第2周和第4周给药1次，然后移植后每4周给药1次，共12周，给予初始剂量。移植后16周开始，采用每4周(前后3d)给予维持剂量的给药方法。静脉输注给药，至少30min。

6 药物相互作用

6.1 细胞色素P450底物  肾移植患者接受贝拉西普治疗，合并使用已知通过CYP450代谢的药物时，可造成疗效改变或不良事件体征和症状的变化。

6.2 与麦考酚酸酯并用  麦考酚酸酯剂量500mg至1500mg，每天2次，与5mg/kg的贝拉西普或环孢霉素并用，并用贝拉西普后的血浆麦考酚酸Cmax和AUC 0-12值，分别比并用环孢霉素高20%～40%。

7　在特殊人群中使用　

    贝拉西普妊娠分类为C。贝拉西普可以透过动物胎盘屏障。贝拉西普可通过大鼠乳汁排泄。因为贝拉西普存在潜在严重不良反应，应考虑药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。未观察到老年受试者和较年轻受试者间安全性和有效性的总体差异。

8 警告和注意事项

    EBV抗体检测阴性或未进行过EBV抗体检测的患者禁用；不推荐高于推荐剂量或频次给药，合并使用的免疫抑制药物也应不高于推荐剂量。因为患皮肤癌的风险增加，需要通过穿防护衣和使用高防护因子的防晒霜减少阳光和紫外线的辐射。治疗期间应避免使用活疫苗接种。贝拉西普不推荐用于肝移植患者。

9 贮存

    贝拉西普冻干粉于冰箱2～8℃贮存。用前贮存在原包装内，避光保存。必须在贝拉西普冻干粉配制后24h内完成输注。输注溶液如不立即使用，可贮存于冰箱，2～8℃保存24h，其中室温(20～25℃)保存不超过4h。

参考文献 略


(2)抗肾移植排异反应新药——Nulojix
作者：汤华琴1 申斌2
作者单位：1.威海市文登中心医院；2.日照市润生堂大药房有限公司
来源：《齐鲁药事》2011年 第30卷第10期


    2011年6月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准百时美施贵宝公司(BMS)的Nulojix(belatacept，贝拉西普)用于预防成年肾移植病人的急性排异反应。本药被批准与其他免疫抑制剂(抑制免疫系统药物)使用——特别是巴利昔单抗(basiliximab)，麦考酚酸酯(mycophen-olatemofetil)和皮质激素。

    通用名：Belatacept，贝拉西普

    商品名：Nulojix

1 作用机理

    Nulojix是一类被称为选择性T细胞(淋巴细胞)共刺激因子阻断剂的药物，在抗原呈递细胞上与CD80和CD86结合，从而阻断CD28介导的T-淋巴细胞共同刺激。在体外，贝拉西普抑制T-淋巴细胞增殖和细胞活素类白细胞介素-2、干扰素-13、白细胞介素-4和肿瘤坏死因子-α。

2 药效学

    在T细胞对细胞因子产生的抑制作用中，贝拉西普介导的共同刺激阻断结果需要B细胞产生的抗原-特异抗体。在临床试验中，与环孢霉素A治疗的患者相比，从基线到移植后6个月和l2个月，贝拉西普组患者的平均免疫球蛋白(1gG、lgM和lgA)浓度减小的更加明显。一项探测亚群分析中，6个月时观察到随着贝拉西普谷浓度的增加，lgG浓度呈一种减小趋势，并且在探测亚群分析中，贝拉西普治疗的中枢神经系统(CNS)移植后淋巴增生性障碍(PTLD)，CNS感染包括进行性多灶性白质脑病(PML)、其他严重感染，患者在6个月时lgG浓度低于正常范围的下限(<694mg/dL)机率高于未患这些疾病的患者。当贝拉西普高于推荐剂量时，这种现象就更加显著。

3 药动学

    静脉注射给予成人健康受试者单次剂量10mg/kg，肾移植患者移植后12周时静脉注射给予10mg/kg。和12个月时每4周静脉注射给予5mg/kg后，贝拉西普的药物动力学参数见表1。



    健康受试者中，贝拉西普的药物动力学是线性的，单次静脉注射1～20mg/kg后贝拉西普的暴露量按比例增加。贝拉西普的药物动力学在新的肾移植患者和健康受试者之间是可以比较的。在推荐的用药方法下，移植后初始期和保养期6个月贝拉西普平均血浆浓度在第8周达到稳定状态。在肾移植患者中，每月1次静脉注射10mg/kg和5mg/kg后，贝拉西普的全身累积分别为20%和10%。

    根据移植后1年对924例肾移植患者的人口药物代谢动力学分析，在移植后的不同时间期限贝拉西普的药物动力学是相似的。在临床试验中，移植后6个月到3年贝拉西普一直维持谷浓度。肾移植患者的人口药物代谢动力学分析显示，随着人体体重的增加，贝拉西普趋向于高清除率。年龄、性别、种族、肾功能(利用合适的肾小球滤过率GFR进行判断)、肝功能(利用白蛋白判断)、糖尿病和透析不影响贝拉西普的清除。

4 临床研究

    Nulojix的效能和安全性在两项标签公开、随机、多中心和活性控制试验中进行了评估(研究1和研究2)。这些试验评估了Nulojix的两种剂量给药方案，推荐的给药方案与一种较高累积剂量和比推荐给药方案更频繁的给药方案。所有的治疗组均同时接受了巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯(MMF)和皮质激素。研究1纳入了活供体和标准的死者捐赠的器官接受者，研究2纳入了扩展的标准供体器官的接受者。

    研究表明，Nulojix的推荐用药法包括：第1天(移植的当天，植入前)给予10mg/kg的剂量，第5天(第1天给药后大约96h)，第2周和第4周结束时，然后移植后每4周给药1次，共12周。移植后16周开始，Nulojix采用每4周(前后3天)5mg/kg维持剂量的给药方法。Nulojix采用静脉输注给药至少30min。

    较高累积剂量和更多频繁给药的Nulojix给药方法伴随着更多的效能不足。Nulojix的较高剂量和/或更多频繁给药是不推荐的。

    利用Nulojix的推荐给药方案和环孢霉素A对照治疗1年和3年后，研究1和研究2的结果分别见表2、表3。



    1年时效能不足被定义为活组织检查证明急性排斥(BPAR)、移植失败、死亡或随访丢失。BPAR定义为组织结构上被一名病理学家通过活组织检查证实急性排斥，是否伴随排斥反应的临床体征。患者和移植存活者同样分开评估。



5 适应证  

    用于预防成年肾移植病人的急性排异反应。

6 剂量与规格  

    低压冻干粉针剂：每支250mg；初始期剂量：10mg/kg，维持期：5mg/kg。

7 不良反应

    在移植患者中观察到的常见不良反应包括红细胞计数低(贫血)，便秘，肾或膀胱感染和腿、脚踝或脚肿。


(3)NEJM：提高肾移植患者存活率，贝拉西普优于环孢素吗？
来源：医脉通 2016-01-28


    BENEFIT最新的长期随访数据显示，相比环孢素，免疫抑制药贝拉西普（Nulojix）可降低肾移植患者的死亡率或移植肾丢失率。

    亚特兰大，埃默里大学移植中心的Christian Larsen博士及其同事研究报道：与接受环孢素治疗的患者相比，接受大剂量（风险比为0.57，95%置信区间为 0.35-0.95，P = 0.02）或小剂量（风险比为0.57，95%置信区间为 0.35-0.94，P = 0.02）贝拉西普治疗的肾移植患者死亡率或移植肾丢失率可降低43%。该研究发表在NEJM上。

    但是，研究者称贝拉西普急性排斥反应发生率（约24%～18%）高于环孢素（11%）。

    “这对患者来说是一大进步” Larsen在接受MedPage Today采访时说，“提高患者长期存活率和移植肾存活率的治疗方法一直比较缺乏。”

    此外，以前的免疫抑制药如环孢素具有肾毒性，会降低治疗效果。

    该研究包括666例成人肾移植患者。1:1:1随机分配，分别给予大剂量贝拉西普治疗、小剂量贝拉西普治疗和环孢素治疗。所有肾移植患者术后立即给予抗移植排斥反应药：巴利昔单抗（舒莱）、麦考酚酸酯和糖皮质激素。

    Larsen和其同事评估了7年内药物的主要疗效和安全性。虽然，单个分析研究都有降低死亡率和肾移植丢失率的趋势，但综合分析，就有了统计学意义。

    环孢素组死亡率为14.4%，大剂量贝拉西普组为9.2%（风险比为0.62，95%置信区间为0.33-1.14，P = 0.11），小剂量贝拉西普组为8.2%（风险比为0.55，95%置信区间为0.30-1.04，P = 0.06）。

    环孢素组移植肾丢失率为9.8%，大剂量贝拉西普组为4.7%（风险比为0.56， 95%置信区间为0.25-1.21，P = 0.12），小剂量贝拉西普组为5.4%（风险比为0.59, 95%置信区间为0.28-1.25，P = 0.15）。

    环孢素组死亡率和移植肾丢失率合计21.7%，大剂量贝拉西普组合计12.7%，小剂量贝拉西普组合计12.8%。

    7年内两个贝拉西普组平均估计肾小球滤过率（eGFR）增高，环孢霉素组下降。大剂量贝拉西普组平均eGFR为70.4，小剂量贝拉西普组平均eGFR为72.1，环孢素组平均eGFR为44.9（P < 0.001）。

    大剂量贝拉西普组急性排斥反应发生率为24.4%，小剂量贝拉西普组为18.3%，环孢素组为11.4%。

    大剂量贝拉西普组（1.9%）、小剂量贝拉西普组（4.6%）供体特异性抗体的产生率明显低于环孢素组（17.8%，P < 0.001）。

    FDA 2011年批准贝拉西普治疗肾移植患者，但其带有一个黑框警告为发生移植后淋巴组织增生紊乱(PTLD)风险增加。大剂量贝拉西普组出现三例这种移植后癌症，小剂量组出现两例，环孢素组出现两例。

    Larsen说：“这些研究结果令人振奋，表明新治疗方法可取得重要成果，即：提高肾移植长期存活率和肾功能”。

    至于贝拉西普可增加急性排斥反应风险问题，Larsen表示“该问题还需深入研究，我认为该药急性排斥反应发生率较高，需要制定一些策略克服这些问题。”他指出，接受贝拉西普治疗的患者多数都会出现移植排斥反应。

    研究人员指出“该研究的局限性是：并没有将贝拉西普与当前标准化治疗钙调磷酸酶抑制剂tacrolimus进行比较。但是，接受tacrolimus治疗的患者存活率和移植肾丢失率与接受环孢素治疗的患者是相近的。”

    芝加哥大学博士、美国肾脏病协会移植咨询小组主席Michelle Josephson，也认为该研究的局限性是缺乏贝拉西普和“目前最常用的钙调神经磷酸酶抑制剂”的比较。

    然而，并未参与该研究的Josephson对该研究结果表示看好。

    “贝拉西普组供体特异性抗体的低产生率是最令人兴奋的研究结果之一”，她在一封寄给MedPage Today邮件中写道。“如果研究时间更长（7年以上），其长期疗效可能会更好，因为抗体介导的慢性排斥反应是目前肾功能衰竭的主要原因。”

    “当然，长期疗效是否会更好，我们尚不可知，时间会证明一切。但该研究结果是很有前景的。”她补充说。

    她表示：研究结果应该给患者和医生带来“一些安慰”，虽然贝拉西普早期排斥反应发生率高于环孢素，但并不代表会降低治疗效果”。

    “事实上，从长远来看，贝拉西普组肾功能更好、患者存活率和肾移植存活率更为可观，且供体特异性抗体的产生率更低” Josephson说，“我认为越来越多的移植医生会乐于使用贝拉西普治疗肾移植。关于贝拉西普在未被研究的患者群体的作用机制还需深入了解，如超敏反应，但是7年的随访给我们提供了新的数据。”


文献来源：Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016; 374: 333-343. January 28, 2016.

医脉通编译自：Nulojix Ups Survival in Kidney Transplant Patient. MedPage Today. 01.27.2016.