以西罗莫司为主的免疫抑制方案治疗肾移植术后血肌酐进行性升高患者的疗效观察

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以西罗莫司为主的免疫抑制方案治疗肾移植术后血肌酐进行性升高患者的疗效观察
作者：梁韶峰，曲青山
作者单位：河南省郑州人民医院肾脏移植科
来源：《中国现代医学杂志》 2015年8月 第25卷第24期


    钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是目前肾移植术后联合免疫抑制方案中较常使用的免疫抑制剂，临床使用使移植肾的存活率显著提高，但其肾毒性所导致的慢性移植肾肾病（CAN）也越来越受到移植界的关注。而移植肾血肌酐进行性升高则是CAN发展到失代偿期在功能的表现。新型免疫抑制剂西罗莫司（SRL）的出现，为CNI的转换提供可能。本文对郑州人民医院2010年1月～2012年10月间应用他克莫司（FK506）治疗的36例慢性移植肾肾病患者，进行以SRL为主的转换治疗。对转换后半年内的治疗效果，现报道如下。

1  资料与方法

1.1 一般资料

    转换组：36例患者。男27例，女9例；年龄27～49岁，平均38.6岁。所有供体均为尸体供肾，热缺血时间5～15min，冷缺血时间6～22h。PRA均为阴性，淋巴细胞毒性试验淋巴细胞毒<5%。对照组：20例患者。男性15例，女性5例；年龄28～50岁，平均38.9岁。所有供体均为尸体供肾，热缺血时间5～16min，冷缺血时间7～21h。PRA均为阴性，淋巴细胞毒性试验淋巴细胞毒<5%。

1.2 入选标准

    首次肾移植术后6个月以上，无其他原因的移植肾功能进行性减退，血清肌酐（Scr）持续>140μmol/L，并进行性升高，伴有血压升高、蛋白尿等；术后免疫抑制方案为甲泼尼龙冲击治疗，他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）；移植肾彩超提示吻合口血流阻力指数增高；移植肾穿刺活检提示移植肾纤维化，肾小管萎缩并血管内膜增生，无急性排斥反应改变。排除标准：外周血白细胞<3.5×10^9/L、血小板计数<80×10^9/L；移植肾缺血或梗阻性病变；因病情需要或经济原因而改变免疫抑制方案者。

1.3 治疗方案

    转换法：立即撤除FK506，转换使用SRL。首次剂量2ml/d，以后改为维持剂量1ml/d，3d后监测SRL血药浓度，然后根据目标浓度（参考浓度范围：5～8ng/ml，Imx法）调整剂量；其他免疫抑制剂用量不变。

1.4 观察指标

    主要检测转换组和对照组转换治疗前，转换治疗后1、3和6个月的血清肌酐（Scr）和肾小球滤过率（GFR）水平。同时检测肝功能、血糖及血脂等作为转换治疗后不良反应的指标观察。

1.5 统计学方法 略

2  结果

2.1 转换组和对照组Scr、GFR的变化情况

    转换组与对照组在患者性别比、年龄、供肾热冷缺血时间、肾移植时间、转换前的Scr、GFR水平和免疫抑制剂剂量等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。转换组使用SRL转换治疗后1、3和6个月，肾功能指标，Scr值较转换治疗前均呈现下降趋势，肾小球滤过率（GFR）较前上升。转换后3和6个月与转换前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组Scr水平呈进行性升高，GFR呈进行性下降与转换后3和6个月比较，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。



2.2 转换治疗后不良反应的发生情况

    肝功能指标，转换前后差异无统计学意义（P>0.05）。转换治疗后血糖值较转换治疗前趋于正常，转换后与转换前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。应用SRL转换治疗后15例患者的血脂水平升高，其中总胆固醇升高为主10例，三酰甘油酯升高为主5例，混合型3例。转换后3和6个月与转换前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。转换组转换治疗6个月后，发生急性排斥反应5例，转氨酶升高5例，腹泻3例，皮疹3例，无一例发生肿瘤。人/肾存活率均为100%。



3 讨论

    免疫抑制剂的发展是器官移植进步不可获缺的因素之一，而个体差异和移植免疫认识上的不足，导致目前还没有满意和理想的免疫抑制剂应用方案。自CNI类药物应用以来，其稳定、可靠的抗排斥作用得到普遍认可。但亦不能否认，长期应用CNI所造成的肾毒性几乎是所有CNI患者均可观察到的表现。NANKIVELL等的研究报道，移植后第1年发现CNI肾毒性的患者，有68％发生CAN，移植后2年FK506治疗的患者有62％发生CAN，CsA治疗的患者有72％发生CAN。所以，减少或避免使用CNI能够减少CAN的发生率，提高移植物长期存活率。

    新型抗淋巴细胞药物mTOR抑制剂SRL为新一代的免疫抑制剂，其突出的特点是很少肾毒性，SRL主要在肝脏、胃肠道通过细胞色素P450系统代谢，代谢产物91%以上经胃肠道，约2%经皮肤排出体外，所以其肾毒性极小。SRL免疫抑制的独特作用方式在于它能阻断T淋巴细胞活化的后期增殖反应抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2（IL-2）与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。SRL通过其独特的免疫机制，与其他免疫抑制剂联合使用时常可产生协同作用，并且减轻其毒性和提高疗效的双重目的。SRL抑制mTOR酶的活性，对T细胞、B细胞、肥大细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖均有抑制作用。同时通过抑制PDGF、B-FGF、TGF-B等细胞因子，减少血管收缩以及间质纤维化，从而减缓肾脏的病理改变，改善患者的肾脏功能。目前，实验室研究及临床观察表明，SRL在产生免疫抑制的同时，还有抗增殖和抗肿瘤作用。故在肾移植后出现CAN或合并肿瘤的患者中，SRL成为撤减已CNI为主方案的良好替代药物。

    SRL的推出给器官移植受者提供转换和替代CNI的机会，因而成为近年来的临床研究热点。在本研究结果显示，转换治疗后6个月内，转换组使用SRL转换治疗后1、3和6个月，肾功能指标，Scr值较转换治疗前均呈现下降趋势，GFR较前上升。急性排斥反应5例，转氨酶升高5例。可能与突然停用FK506和SRL初期血药浓度不稳定，个体吸收差异及主要通过肝脏代谢有关。转换治疗后血糖值较转换治疗前趋于正常，说明SRL对血糖影响较小。无一例发生肿瘤。人/肾存活率均为100%。

    转换组转换治疗6个月后，15例患者的血脂水平出现升高，其中总胆固醇升高为主10例，甘油三酯升高为主5例，混合型3例。高脂血症是SRL临床常见的不良反应，有研究报道，一般高脂血症的发生率为30%，CsA与SRL联用的方案中发生率会更高。SRL引起高脂血症的可能机制是减少血脂降解。应用SRL的患者，载脂蛋白浓度大幅升高，它能阻止脂蛋白质酶消化血脂，减少血脂进入细胞，SRL能降低载脂蛋白B100的降解代谢率，引起高胆固醇血症。文献报道，SRL的高脂血症与剂量相关，减少SRL用量可以控制高脂血症。

    本研究中，转换后肾功能改善。结果提示SRL在转换治疗时疗效优于FK506。以SRL为主的免疫抑制治疗方案，对应用FK506导致的血肌酐进行性升高患者转换治疗是安全有效。但就个体之间的用药差异，如何针对每位患者，选择更为合理的个体化治疗方案还有待进一步摸索。

参考文献 略