前列地尔在心死亡器官捐献肾移植术后早期肾功能恢复中的应用效果

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前列地尔在心死亡器官捐献肾移植术后早期肾功能恢复中的应用效果
作者：楼江涌，邡洪刚，张曙伟，高文波，任雨，黄建军，翁锡君，姚许平
作者单位：宁波市泌尿肾病医院
来源：《现代实用医学》 2014年10月 第26卷第10期


    相比脑死亡器官捐献(DBD)肾移植，心死亡器官捐献(DCD)肾移植术后的初始肾功能恢复时间明显延长，移植肾功能延迟恢复(DGF)的发生率明显增加。前列地尔具有抑制血小板凝集、松驰血管平滑肌、舒张外周小血管进而改善末梢循环的作用，已成功地应用于外周血管疾病的治疗。本研究旨在探讨DCD肾移植术后早期应用前列地尔对移植肾功能恢复的影响。报道如下。

1  资料与方法

1.1 一般资料  收集2011年12月至2014年6月宁波市泌尿肾病医院共行DCD供体肾移植44例，均为首次肾移植。其中男27例，女18例；年龄2l～52岁，中位年龄36岁。群体反应性抗体(PRA)均<10%，淋巴毒试验均<5%，术前交叉配型试验均为阴性。

    44例患者按照是否使用前列地尔分为前列地尔组及对照组。前列地尔组26例，其中男17例，女9例；年龄21～49岁，中位年龄34.5岁。对照组18例，其中男10例，女8例；年龄23～52岁，中位年龄38.0岁。两组一般情况差异无统计学意义(P>O.05)，有可比性。

1.2 方法  所有患者均接受CD25单克隆抗体(巴利昔单抗)+甲泼尼龙(10mg/kg)免疫诱导治疗，配合甲泼尼龙(500mg/d)静脉滴注3d，口服免疫抑制方案初始剂量为他克莫司(0.08mg/kg/d)或环孢霉素(5mg/kg/d)+麦考酚酯(2g/d)或麦考酚酸(1440mg/d)+泼尼松(20m∥d)。如出现急性排斥反应，则应用甲泼尼龙冲击，500mg/d，连续3d；如出现激素耐药，则予抗胸腺免疫球蛋白(ATG)治疗。前列地尔组于术后当天至14d连续静脉滴注前列地尔10μg/d，对照组未应用前列地尔。

1.3 DGF及急性排斥反应的诊断标准  DGF定义为移植后1周内至少需1次血透，并除外因纠正高钾血症或容量负荷过重的透析。急性排斥反应的诊断则基于临床症状、体征、实验室指标、移植肾彩色多普勒超声及移植肾穿刺病理活检。

1.4 观测指标  记录两组术后7d内的24h尿量、血肌酐及内生肌酐清除率；术后第7及14天行移植肾彩色多普勒超声检查，测定移植肾段动脉及弓形动脉血流阻力指数；记录两组的DGF发生率；记录两组术后2个月内的急性排斥反应发生率。

1.5 统计方法 略

2  结果

2.1 两组术后7d内24h尿量、血肌酐水平及肌酐清除率比较  术后7d内，前5d前列地尔组的24h尿量均明显多于对照组(均P≤0.047)，第6及7天两组差异均无统计学意义(均P≥O.125)。术后7d内，前列地尔组血肌酐均明显低于对照组(均P≤O.049)，内生肌酐清除率均明显大于对照组(均P≤O.048)。见表l。



2.2 移植肾血流阻力指数比较  术后第7天，前列地尔组段动脉及弓形动脉指数分别为(O.66±0.042)、(O.63±0.039)，对照组为(0.69±0.036)、(O.67±0.037)，差异均有统计学意义(P=0.029、0.003)。术后第14天，前列地尔组段动脉及弓形动脉指数分别为(O.64±0.032)、(O.59±0.033)，对照组为(O.67±0.041)、(O.63±0.036)，差异均有统计学意义(P=0.019、0.001)。

2.3 DGF和急性排斥反应发生率比较  前列地尔组术后发生DGF 3例(13.O%)，对照组为7例(38.9%)，两组差异有统计学意义(P=0.033)。移植后2个月内，前列地尔组和对照组发生急性排斥反应者各为1例及2例，差异无统计学意义(P=O.356)。

3  讨论

    DGF是同种异体肾移植术后的一种常见病发症，对移植肾的近期和远期存活有着重要的影响。其可由多种因素引起，具有复杂的病理生理过程，缺血再灌注损伤是主要因素。缺血性损伤使肾组织内氧自由基产生，细胞和线粒体内钙离子积聚，再灌注损伤通过进一步恶化无氧代谢所致的损害，导致急性肾小管坏死的发生、DGF甚至移植物失功。

    在DCD肾移植中，热缺失时间是指撤除生命支持治疗到开始冷灌注之间的时间，通常≤60min，一般认为在撤除生命支持后，平均动脉压降可到60mmHg(1mmHg≈O.133kPa)以下。热缺血时间通常分为等待死亡时间和循环停止时间，分别相对应为从撤除生命支持到心脏停搏以及从心脏停搏到开始冷灌注的时间。多数移植中心的等待死亡时间一般限制在2h以内，否则就不再接受该供体，但也有一些中心接受等待死亡时间为4～5h的肾脏。DCD肾移植中，器官获取前的热缺血时间显著延长，更容易引起移植后的缺血再灌注损伤，从而导致DGF的发生，影响移植肾脏的近期及远期功能。因此，如何减轻缺血再灌注损伤、改善移植肾血液供应及促进移植肾功能早期恢复，是防治DCD肾移植术后DGF的关键。

    前列地尔是由脂质体包裹的，脂质体作为药物载体可加强前列地尔的器官作用靶向性，使前列地尔在病变处聚集，缓慢释放，延长循环半衰期，与普通前列腺素制剂比较，病变处的药物浓度高10～20倍，可显著提高药物效果，减少药物用量，以及减轻药物毒不良反应。前列地尔主要作用于血管平滑肌，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，外周血流阻力降低，从而改善末梢循环。此外，前列地尔具有降低血小板活性、抑制血小板聚集、预防微血栓形成、松弛血管平滑肌及舒张外周小血管，可以通过扩张肾小球的出球小动脉，改善肾脏微循环从而改善移植肾缺血、缺氧状态。因此，前列地尔在作用机制上有利于缺血再灌注损伤的修复，预防DCD肾移植后DGF的发生，加速DGF患者移植肾功能的恢复。

    本研究显示，应用前列地尔可明显降低DCD肾移植术后DGF的发生率，这可能是因为前列地尔改善了移植肾的血流动力学环境所致。

    术后5d内，前列地尔组的24h尿量均明显多于对照组(均P<0.05)；术后7d内，前列地尔组血肌酐均明显低于对照组(均P<0.05)，内生肌酐清除率均明显大于对照组(均P<0.05)。显示前列地尔可加速DCD肾移植术后移植肾功能的早期恢复。在术后第6及7天，两组24h尿量差异均无统计学意义(均P>O.05)，这可能与术后多巴胺及呋噻米的使用有关。前列地尔还可改善移植肾血液供应，降低移植肾动脉阻力指数。本研究显示，在术后第7及14天，前列地尔组的段动脉及弓形动脉阻力指数均明显低于对照组。

    虽然有文献报道前列地尔可以抑制白细胞介素-2的产生，在临床上可以减少肾移植后急性排斥反应的发生率，但本研究显示，前列地尔对术后2个月内的急性排斥反应发生率无明显影响，这可能与肾移植后排斥反应的发生受多种因素影响有关。

    本研究尚存在着较大的局限性，病例分组未严格遵循随机化原则，观察的样本量亦不够大。虽然本研究的结果显示DCD肾移植术后应用前列地尔可促进移植肾功能早期恢复，并减少DGF的发生，但仍需要多中心大样本的前瞻性研究来证实。

参考文献 略