胰肾联合移植治疗糖尿病的历史、现状及展望

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胰肾联合移植治疗糖尿病的历史、现状及展望
作者：冯磊，徐明清
作者单位：四川大学华西医院肝脏外科
来源：《中国普外基础与临床杂志》 2O15年l2月 第22卷第12期


    糖尿病是世界上最常见的慢性疾病之一，持续的高血糖状态导致了各类远期并发症，包括多种微血管病变(如视网膜病变、神经性病变、糖尿病肾病等)及大血管病变(如脑血管病变、冠状动脉疾病、外周血管性疾病等)。糖尿病所致终末期肾病为其最严重的远期并发症。自1966年第1例胰肾联合移植成功以来，胰肾联合移植已逐渐被人们接受成为治疗1型糖尿病合并终末期肾病的有效方法，接受胰肾联合移植的1型糖尿病患者10年存活率明显高于单纯接受肾移植的患者，糖尿病所导致的慢性并发症如神经性病变等也有不同程度恢复，患者的生活质量亦得到显著改善。本综述将从受者预后、生活质量、并发症的改善方面对胰肾联合移植做一简要介绍及展望。

1  胰肾联合移植的历史

    全球首例胰肾联合移植在1966年由明尼苏达大学的Kelly等完成，患者术后成功脱离了外源性胰岛素，并存活2个月。此后尽管已经有更微创的治疗方案如胰岛细胞移植存在，胰肾联合移植仍迅速成为糖尿病伴终末期肾病治疗的首选手段。但由于胰腺外分泌处理和移植胰腺排斥反应难以及时诊断的特殊性，尽管移植技术难度不高，胰腺移植在器官移植总数和移植效果上曾远远落后于肾、心脏、肝脏等器官。随着新型强效免疫抑制剂的临床应用、器官保存技术的改进和移植手术方式的日趋成熟，胰腺移植物的1年存活率在20世纪80年代超过了70%，移植胰腺的1年和5年存活率亦可与上述器官相媲美。截至2010年12月，全世界已有超过35000例患者接受了胰腺移植治疗，其中胰肾联合移植约占75%，肾移植后胰腺移植占18%，单纯胰腺移植占7%，相较于肾移植后胰腺移植及单纯胰腺移植，胰肾联合移植在患者预后和并发症控制方面均具有显著优势。

2  胰肾联合移植的适应证

    Sollinger教授于1999年对胰肾联合移植提出以下适应证：①肾功能衰竭(进展期糖尿病伴终末期肾病或依赖于透析治疗，血肌酐>265μmol/L)；②血清C肽水平阴性；③较低的心血管意外风险(没有或仅轻微冠心病)；④无糖尿病相关血管并发症，如坏疽等；⑤对胰肾联合移植术有良好的心理顺应性及对移植术后治疗方案良好的依从性，能完全理解胰肾联合移植的复杂性、危险性。年龄因素已经不再作为胰腺移植的主要参考指标，且老年受体排斥反应的发生率较年轻人为低，但年龄>50岁时，术后出现并发症的几率较高，所以，对于高龄患者要综合评估风险及其所获益处。以往1型糖尿病合并终末期肾病是胰肾联合移植的标准手术适应证，约占全部移植病例的94%，2型糖尿病患者是否需接受胰肾联合移植存在较大争议。由于2型糖尿病同时存在胰岛素抵抗和胰岛素相对不足，理论上，功能完全正常的胰腺能克服2型糖尿病的胰岛素抵抗，因此，2001年以后，2型糖尿病伴肾功能能衰竭亦被供体器官联合网络(UNOS)纳入胰肾联合移植术的适应证范围。

3  胰肾联合移植的外科技术进展

3.1 供体选择

    理想的供体为年龄4～55岁、无肥胖、没有明显的腹主动脉和髂动脉粥样硬化的非糖尿病患者。来自过小供体（供体质量25～50kg）的胰腺因为有较高的移植物血栓形成率（18%）和较低的1年存活率（72%）而很少被采用。亦有采用高糖血症患者胰腺行胰肾联合移植术者，但结果显示其与远期移植物丧失功能有关。来自肥胖供体和（或）高龄供体的胰腺往往与围手术期腹腔内感染和移植术后血糖控制不理想密切相关，实际上，当体质量指数（BMI）高于35kg/m2时基本上不会再被考虑作为供体。

3.2 供受体匹配

    不同于肝脏移植、心脏移植等，拟行胰肾联合移植术供受体之间血型是否匹配并不会影响移植效果，甚至已经有血型不同供受体之间移植成功的先例。与此同时，胰肾联合移植和肾移植后胰腺移植对人组织相容性抗原（HLA）相容性的要求较单纯胰腺移植更低，这也提示两种及其以上的嘧 时或序贯移植可降低排斥反应，提高移植物存活率，其具体机制有待阐明。

3.3 移植胰腺外分泌引流

    Kelly等于1966年进行的全球首例胰肾联合移植采用的是胰腺空肠引流，术后因严重的排斥反应及手术并发症，患者仅存活2个月。此后胰腺外分泌引流经历了诸如胰管腹腔内旷置术、胰液胃引流术、胰液输尿管引流术、胰管堵塞等术式，但效果均不理想。20世纪80年代初，Sollinger等首次提出了将节段胰腺或带有部分十二指肠的全胰腺直接与膀胱吻合的外分泌引流术式，这一术式的优点在于可以通过适时监测尿淀粉酶的变化早期诊断排斥反应，大大降低了移植胰腺排斥反应发生率和手术相关的外科并发症，尤其是腹腔内化脓性感染，显著提高了胰肾联合移植的存活率，因此，很快被全球各大移植中心所采纳。但是胰液长期经尿道排出，引起出血性膀胱炎、慢性尿道感染等并发症的几率相应增高。特别是移植前已有尿流动力学异常的受者，尿道并发症的发生率可高达79%，约24%的病例因远期尿道并发症需再次手术转换为胰液空肠引流，并导致移植物被废而丧失功能，转换手术本身也易引起相应外科并发症，甚至死亡。进入20世纪90年代，经肠道引流的手术方法重新受到重视。Pirsch等报道经膀胱途径与经肠道途径胰瘘的发生率分别为12%和5%(P=0.06)，机会性感染的几率分别为12%和31%(P=0.02)，巨细胞病毒感染发生率分别为21%和8%，真菌感染发生率分别为17%和4%，尿路感染发生率分别为63%和20%。Sollinger等总结了其中心1985～1997年期间的500例胰肾联合移植的病例，其中经膀胱途径388例，经肠道途径1l2例，术后因胰瘘、尿路感染、尿外渗及血尿而需将经膀胱引流改为经肠道途径者占24%。但近10年来，随着吗替麦考酚酯、他克莫司等强效免疫抑制剂的应用，空肠引流和膀胱引流两种术式的排斥反应发生率已无明显差异。此外，随着移植外科技术的不断成熟，空肠引流术和膀胱引流术的手术成功率已非常接近，分别为90%和92%。因胰液空肠引流更符合生理，目前绝大多数移植中心均将胰液空肠引流术式作为首选术式。

3.4 移植胰腺内分泌引流

    移植胰腺内分泌回流方式包括体循环静脉回流和门静脉回流两种。理论上，经肠道途径联合门静脉回流是最理想的术式，门静脉回流不仅可以避免胰岛素直接进入体循环导致的脂质代谢紊乱及由此引起的动脉硬化，还可以使胰岛素直接进入肝脏，更有利于胰岛素发挥作用，降低胰岛素抵抗，同时移植相关抗原等在肝脏内得到处理，有利于减少排斥反应的发生。马里兰大学医学院外科学系Philosophe等回顾性分析了该中心117例胰肾联合移植患者两种静脉回流方式的疗效，54例采用门静脉回流，63例采用体循环静脉回流，2组患者术后移植胰腺3年存活率非常接近，分别为74%和76%，但门静脉回流组移植胰腺排斥反应的发生率为9%，远低于体循环静脉回流的45%；同时，比较移植肾脏术后排斥反应的发生率，门静脉回流组为26%，亦远低于体循环静脉回流组的43%；门静脉回流组发生排斥反应的程度亦明显轻于体循环静脉回流组(P=0.017)。李永胜等回顾性分析了两种静脉回流方式的疗效，该中心将3个RCT共计401例胰肾联合移植患者纳入评价，结果显示，胰腺移植内分泌引流的两种术式之间，仅1个研究(共82例)报道门静脉回流术式的3年和5年移植胰腺存活率优于体循环静脉回流术式(P=0.03，P=0.05)，但所有研究的移植胰腺、移植肾脏及受者的各时间点存活率和各种并发症如排斥反应、移植物血栓形成、感染等发生率比较差异无统计学意义。到目前为止，仍无大宗病例资料证明胰腺内分泌的门静脉回流方式相较于体循环静脉回流具有降低移植物排斥反应的免疫学优势，高胰岛素血症对移植患者代谢途径的影响仍不清楚。因此，有关移植胰腺静脉回流方式对免疫排斥反应、代谢以及移植物长期存活率的影响仍需进行大样本前瞻性、随机性、标准化研究才能定论。

4  胰肾联合移植的免疫抑制方案

    由于胰腺是高免疫原性器官，即便是同卵双生的供受体之间依然需要免疫抑制剂来防止自体免疫的发生，早期胰肾联合移植正是受制于此。环孢素A的临床应用使胰腺与胰肾联合移植走出了徘徊不前的局面，尤其20世纪80年代中晚期，几乎所有胰腺与胰肾联合移植患者均应用环孢素A。但事实上，采用以明尼苏达抗母淋巴细胞球蛋白14d长程免疫诱导、环孢素A为基础辅以硫唑嘌呤、醋酸泼尼松的四联用药方案，其排斥反应发生率仍可达60%～80%，术后第1年因排斥反应导致移植物功能丧失约占全部病例的1/3左右。自1991年以后，明尼苏达抗母淋巴细胞球蛋白的应用开始减少，转而由抗人成熟T细胞共同分化抗原CD3的单克隆抗体(OKT3)和(或)多克隆抗体替代，并广泛用于胰肾联合移植术后的早期诱导治疗。1995年，商品化的他克莫司开始替代环孢素A，吗替麦考酚酯替代硫唑嘌呤，诱导治疗的比例随之下降至70%左右。1998年，更安全的抗CD25抗体(健尼哌)问世后，抗体诱导治疗的比例又回升至93%以上。诱导疗法降低了移植排斥反应发生的频度和严重程度，但不能改善患者术后生存率及移植物存活率。另一方面，在选择诱导药物方面，各中心亦未达成共识。在一项单中心、非随机的回顾性研究中，Kaufman等将胰肾联合移植患者分别分入阿伦单抗组(n=50)和抗母淋巴细胞球蛋白组(n=38)，2组患者均同时使用他克莫司或西罗莫司，均没有使用糖皮质激素，结果显示，2组患者的长期生存率及移植物的长期存活率差异均无统计学意义，移植物第1年和第2年的排斥反应发生率也几乎完全相等，但阿伦单抗组患者的病毒感染率更低。另外来自Stratta等的回顾性随机对照研究数据亦支持这一结论。考虑到阿伦单抗更为低廉的价格、更小的用药剂量、不需要中心静脉给药等优势，其发展前景无疑更为广阔。目前绝大多数移植中心均使用包括抗人胸腺细胞免疫球蛋白、阿伦单抗或巴利昔单抗的免疫诱导方案。

    吗替麦考酚酯的应用使胰腺移植后免疫抑制治疗更进一步，威斯康辛大学Sollinger等回顾性研究了其中心胰肾联合移植患者共358例，其中109例应用吗替麦考酚酯方案，249例应用硫唑嘌呤方案，两者均同时应用环孢素A和醋酸泼尼松，结果显示，应用吗替麦考酚酯组病例其术后第1年排斥反应发生率要明显低于硫唑嘌呤组(P=0.02)，并且移植物的2年存活率也要明显好于硫唑嘌呤组(P=0.04)。

    钙调神经磷酸酶抑制剂近年来的应用越来越受到争议，因其所具有的细胞毒性及肾毒性可对移植肾造成不可逆损伤。正因为如此，近年来的胰肾联合移植术后用药方案一直在试图降低对钙调神经磷酸酶抑制剂的依赖，贝拉西普为这一问题的解决带来了曙光，该药对肾脏无明显损伤，且不会引起糖耐量异常和累积性T细胞毒性。一组来自Mulgaonkar等的数据显示，胰肾联合移植术后应用贝拉西普在移植肾的保存及移植胰腺的功能恢复方面较钙调神经磷酸酶抑制剂优势明显，不管其是作为一线用药还是用于患者不能耐受钙调神经磷酸酶抑制剂时的补救治疗。

    在使用上最难把握、最有争议的莫过于糖皮质激素。长期使用激素引起的高血脂、高血压、肥胖、胰岛素抵抗等副作用是影响移植物长期存活的危险因素之一。胰肾联合移植术后早期减少激素的用量或停用激素尤为重要，不少研究试图通过缓慢停用降低移植术后长期应用激素引起的相应并发症，但早期的研究认为，在应用以环孢素A+硫唑嘌呤为基础的免疫抑制方案时，停用激素有增加排斥反应发生率和移植物丧失功能发生率的危险。来自Kaufman等的研究撼动了这一立场，其在40例胰肾联合移植术后早期采用抗母淋巴细胞球蛋白诱导(研究组)，隔天1次，共使用7次，激素用量由500mg/d递减至20mg/d，至第7d时则完全停用，随后用吗替麦考酚酯+他克莫司长程维持治疗，结果发现，患者、移植胰腺、移植肾1年存活率均为100%，对照组则采用吗替麦考酚酯+他克莫司+醋酸泼尼松维持治疗，这一数据分别为96.5%、93.0%和91.0%；研究组1年内仅1例(2.5%)于术后1个月内发生排斥，远期无一例发生排斥反应，而对照组1年排斥反应发生率为19.8%，表明术后早期停用激素并选用有效的免疫抑制方案完全是安全、可行的。而新近的一项包含了3个RCT共144例研究对象的荟萃分析中，研究者评估了不用或术后早期或晚期糖皮质激素撤除在胰腺移植中的应用效果，结果并不支持术后停用激素方案。同时来自肾移植的数据则表明，晚期停用糖皮质激素只有在非常严格的条件下才可以尝试。故此，目前各中心在术后糖皮质激素的应用上并未达成一致。我中心倾向于术后长期口服糖皮质激素，并适时检测血药浓度，根据检测结果调整用量。

    随着强效新型免疫抑制剂的不断开发与应用，胰肾联合移植的总体疗效已甚为可靠。现已知他克莫司用于胰肾联合移植具有明显的优势，尤其是与吗替麦考酚酯联合应用时能显著降低排斥反应发生率，使胰肾联合移植术后早期不用抗T细胞制剂诱导及远期停用激素成为可能，是目前最受青睐的免疫抑制方案。由于胰腺移植在所有实体器官移植中只占很小一部分，其较小的样本量也导致了探索出符合胰腺移植的特异性免疫抑制方案远较其他器官移植为难。

5  胰肾联合移植的术后排斥及其检测

    胰肾联合移植术后排斥反应发生率约为5%～25%，早期排斥与移植物丧失功能关系密切，约20%的移植物在诊断早期排斥后1年内丧失功能。早期诊断是治疗的关键。目前组织病理学检查仍然是诊断排斥反应的最常用方法。以往胰肾联合移植中常通过肾脏的活检来推测移植胰腺的排斥反应，胰腺活检因有导致胰瘘的风险而并未被广泛采纳，并且二者发生排斥反应并非同步，移植胰腺和肾脏亦可表现出不同的排斥类型和程度，单纯依靠肾脏组织活检来评估胰腺的排斥反应情况并不完全准确。鉴于目前的胰腺移植多采用胰腺和全十二指肠同时移植，亦有学者提出通过十二指肠活检来确定胰腺的排斥反应，但并未得到相关研究的证实，并且确定十二指肠是否存在排斥反应本身就缺乏可信的客观指标。

    当前最常用的活检方式是超声引导下经皮胰腺穿刺活检术，该方式不受移植术式的限制，且相关并发症的发生率很低。来自Wisconsin大学移植中心的数据显示，该中心自1994年以来已经为422例胰肾联合移植患者进行了此项检查，至今未发生1例因活检导致的移植物丧失功能。

    影像学检查虽缺乏特异性，但其操作简单且可反复检查，亦可作为排斥反应的早期筛选手段。

    新生供体特异性HLA抗体近年来极受重视，其在肾移植、心脏移植、肝移植等实体器官移植中与移植物丧失功能关系密切。新近一项由牛津大学移植中心主导的研究更是证实，胰肾联合移植后检测出新生供体特异性HLA抗体的受体，其移植物1年和3年存活率要显著低于未检测出该抗体的受体，且这一现象在单纯胰腺移植中更为明显。

6  胰肾联合移植治疗2型糖尿病

    胰肾联合移植最初主要用来治疗1型糖尿病，2型糖尿病患者是否应该接受此治疗在学术界一直存在争议。从理论上讲，所有1型糖尿病伴终末期肾病患者均适宜于胰肾联合移植术，但对于大多数1型糖尿病患者来说，胰岛素的疗效是确切的，患者可在相当长的时间内通过注射胰岛素来控制其病情的进展。相比之下，接受胰腺移植的患者需要承担相应手术风险、巨额的手术费用、终身服用免疫抑制剂可能带来的毒副作用等。而2型糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗，以往认为其对胰肾联合移植效果较差。Light等在分析了135例(28%为2型糖尿病患者)接受胰肾联合移植患者的数据后得出，二者术后移植胰腺和受体的存活率相似；而另一项来自他的实验亦证实，二者术后20年的长期生存率亦无明显差异。

    此外，尽管有关1型或2型糖尿病已有明确的诊断标准，临床上鉴别二者并非易事。C肽水平测定为以往常用指标，甚至有移植中心将其作为筛选胰肾联合移植患者的主要指标之一，但由于空腹C肽水平在终末期肾病及部分胃瘫患者中存在异常升高的情况，且并非所有2型糖尿病患者C肽均呈阳性，使得C肽的临床效用值得怀疑。鉴于此，尽管已有相当数量的2型糖尿病患者从胰肾联合移植术中获益，其筛选标准在各个移植中心之间亦不完全相同。

    进入21世纪以来，糖尿病越来越呈现出全球蔓延的趋势，其中约95%的糖尿病患者为2型糖尿病，其庞大的疾病人群亦促使人们不得不重新思考是否应将胰肾联合移植的适应证扩大至2型糖尿病。令人欣慰的是，自从2001年2型糖尿病被纳入胰肾联合移植适应证范围后，2型糖尿病接受胰肾联合移植的比例呈增多趋势。据UNOS资料显示，近年来接受胰肾联合移植的2型糖尿病患者已上升至接近8%的水平。

7 胰肾联合移植术后的预后情况

    自20世纪90年代中期以来，胰肾联合移植的受者及移植物存活率稳步提高，已逐渐接近肾移植和肝移植，患者5、10和15年生存率分别达到了87%、70%和56%，较长期透析和等待移植的患者均有显著提高。与此同时，移植胰腺的1、10及15年存活率也达到了86%、53%和36%，移植肾脏分别达到了>95%、60%和40%。移植胰腺存活低于1年的情况往往继发于早期并发症，如血栓、胰瘘、感染等，而10年后的移植物丧失功能则最多见于移植受体的死亡(53%)和慢性排斥反应(33%)。

7.1 生活质量

    移植术后患者可自由选择饮食，不用适时监测血糖，不再需要依赖胰岛素和透析机，且其社会活动能力增加所带来的便利更是不言而喻。有研究发现，1型糖尿病患者胰肾联合移植术后患者的生活质量及存活率均高于进行血液透析的患者；另有研究证明，接受胰肾联合移植患者的生活质量及存活率优于单纯胰腺移植患者，可使患者的死亡率降低50%～60%。与此同时，来自Rayhill等的数据证实，取自活体的移植物在移植给受体后，其预后要好于接受了死亡供体移植物的患者。长期生存的病例均获得了良好的生活质量。

7.2 血糖控制

    绝大多数的患者在接受了胰肾联合移植后完全摆脱了对胰岛素的依赖，血糖控制远远优于通过长期注射胰岛素和胰岛细胞移植者。一组来自于1型糖尿病胰腺移植后患者的数据证实，即使在移植术后10年，移植胰腺仍可保持糖化血红蛋白水平在正常范围之内。胰腺移植相较于胰岛细胞移植亦具备了后者所不具备的胰高血糖素的分泌功能，这一方面提高了机体对于低糖血症的反馈调节能力(虽然不能完全消除)，另一方面它可维持机体肝糖原储备在正常水平，同时它亦提升了血脂水平以及与胰岛素介导的相关蛋白质的合成。

7.3 大血管病变

    大血管机能的减退及病变对于正常人来说是一个随着年龄的增长自然发展的进程，但是在糖尿病患者中，这种改变更为常见且进展迅速。有学者认为，胰肾联合移植术可以减缓大血管病变在此高危人群中的进展，但不能逆转受体业已形成的大血管病变；亦有研究证实，在胰肾联合移植术后，得益于良好的血糖控制，患者的微血管灌注情况得到了明显的改善。但另一方面，胰肾联合移植术后的免疫抑制治疗本身亦可导致大血管损伤，有关胰肾联合移植对于改善大血管病变是否有效的客观评价仍需要更多的数据来证实。

7.4 脑血管及周围血管病变

    Nankivell等在一项研究中发现，尽管在糖化血红蛋白及肾功能均逐渐恢复正常的前提下，颈动脉内膜在胰肾联合移植术后仍有增厚趋势，与此同时，有实验亦观察到外周血管病变在移植术后呈持续加重状态，提示脑血管及周围血管病变在移植术后并未能得到良好的控制。
7.5 周围神经病变

    糖尿病患者均有不同程度的周围神经和自主神经病变，表现为麻木、麻痹、肌肉无力及胃肠道功能、性功能和心血管功能障碍，移植术后早期临床症状很快得到改善，周围神经传导速度、感觉神经元和运动神经元动作电位幅度均有显著提高，这些结果亦获得了Martinenghi等的支持，后者还发现了持续稳定的血糖正常状态可以提升神经系统的功能，即使其多发性神经性病变已经是晚期。

7.6 慢性肾脏病变

    大多数1型糖尿病伴终末期肾病患者接受了胰肾联合移植来改善其肾功能。Fioretto等指出，胰肾联合移植术后10年，肾小管和肾小球的损伤得到了显著改善，肾小球基底膜和系膜基质的厚度亦明显降低，并且尿白蛋白的排泄率降低(20mg/d比103mg/d)亦提示了肾脏功能的明显改善。然而，仍有至少约35%的患者因生存期不到1O年而无法得到这一益处。

7.7 视网膜病变

    糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微小血管性并发症，至少有75%的患者在10年内罹患视网膜疾病，并且有40%的患者会在发病3年内失明。胰肾联合移植术对视网膜疾患是否有改善作用现在尚无定论，许多研究报道了相互矛盾的结论，在少数病例，如白内障患者，会因为免疫抑制剂以及糖皮质激素的使用而导致症状加重，并且胰腺移植不能逆转业已形成的视觉丧失。

8  小结

    胰肾联合移植是1型糖尿病和终末期肾病患者最有效的治疗方式，它为胰岛素稳定的分泌提供了一种可行的、更合乎生理的途径。尽管移植涉及到很大的外科手术并且有不小的风险，但是胰肾联合移植还是显著提高了患者的生存率，改善了患者的生活质量，并且减少了糖尿病相关并发症的发生。随着近年来2型糖尿病患者接受胰肾联合移植的比例越来越高，胰肾联合移植在改善糖尿病症状和控制并发症进展方面必将发挥越来越大的作用。

参考文献 略