Roy Calne和Thomas Starzl获得2012年拉斯克临床医学奖

鸿鹄在天

2012年拉斯克奖临床医学奖授予给两位发明肝脏移植术的科学家。由于这一技术的发明，成千上万晚期肝脏疾病的患者重获新生。

2012年拉斯克奖临床医学奖授予给两位发明肝脏移植术的科学家。由于这一技术的发明，成千上万晚期肝脏疾病的患者重获新生。通过他们系统而不懈的努力，Roy Y. Calne (剑桥大学名誉教授) 和Thomas E. Starzl (匹兹堡大学)创造了这种医学手术方法，而这曾被绝大多数医生认为是不可实现的梦想。Starzl和Calned的一些早期被诊断无法被治愈的病人在接受他们的手术几十年后，目前仍然活着。

肝脏对于生命来说至关重要，发挥着许多重要的功能。肝脏可以解毒有害物，产生身体必须物质，存储能量以及分泌胆汁帮助消化脂肪。在二十世纪五十年代末，许多的肝脏疾病都是致命的，治愈的希望非常渺茫。而在大多数的专家眼里，移植不相关个体的器官简直就是一种愚蠢的想法。排斥——身体免疫系统攻击外来组织的过程——似乎是一道跨不过去的障碍，并且其他一些肝脏生物学的问题也是难以克服的挑战。这个器官供应凝血因子，肝脏疾病给静脉带来巨大的压力，导致生成许多蠕虫般的、比正常情况大好几倍的血管，一个小小的缺口都会导致巨大的血液流失。患有肝脏疾病的患者因而非常容易出血且很难控制。此外，由于大量血管向肝脏输血并排除其他物质，因而外科手术操作在解剖学上来说及其复杂。

自狗发展而来的手术

在二十世纪五十年代末，肝脏解剖学的一个奇特特征引起了Starzl的注意。两根大血管支持着这个器官，其中肝门静脉贯穿胃肠道和胰腺，并从这些位置获取所需物质。关于富含营养和激素的门脉血是否有助于肝脏健康的问题当时曾引起很大的争论。为了研究这个问题，Starzl发明了一些肝脏移植手术，并进行了逐步的完善。1958年，他那些接受这种手术的狗开始能够在手术后存活下来。尽管Starzl一开始并没有打算将之发展为人类肝脏移植术，但是他的工作所建立起来的技术非常具有可行性，他开始打算将这种技术引入之临床。

1960年，Starzl(其时在西北大学任职)和后来的Francis Moore(彼得•本特•布赖海姆医院)各自独立解决了与狗肝脏移植有关的一些问题。例如，切断血液供应会造成肝损伤，因而Starzl设计了一种方法：通过灌入冷溶液来冷冻供体肝脏。这已经成为目前通行的方法。两个研究团队还解决了手术中的一些关键问题。比如，在夹住两根特定血管后，狗会死于急性心衰竭，他们各自设计了血流旁路法，从而使手术获得成功。

探索免疫抑制剂

尽管取得了这一进步，但是持怀疑观点的人士对器官移植的实用性表示质疑。由于显而易见的免疫方面的障碍，对一个鲜有益处的手术进行改进看起来徒劳无功。不过还是有不少的科学家在动物中继续着这种冒险，并且在1959年至1962年间，一些医生成功完成了几例人类肾脏移植。在开始这些手术前，患者要进行全身放射性辐照，以抑制免疫攻击的发生。

由于对移植中的免疫问题感兴趣，Calne一直在研究对狗的辐照。由于这种操作极具毒害作用，他开始试验用化学物质来对抗排斥。1960年，Calne(伦敦皇家自由医院)和后来的Charles Zukoski (美国弗吉尼亚医学院)用到了一种药物，6-巯基嘌呤，这种该药物能够阻止对外来蛋白的免疫反应。6-巯基嘌呤可以确保接受肾脏移植的狗存活数月，首次证实化学免疫抑制剂能够防止排斥。Calne后来在一些病人中应用了6-巯基嘌呤并取得了一些积极效果。随后，他又在狗身上获得了更好的成果——6-巯基嘌呤的类似物咪唑硫嘌呤。他的成功鼓舞了Joseph Murray在人身上进行试验。1962年，Murray将咪唑硫嘌呤应用到了肾脏移植手术中，患者存活了17个月。

尽管当时咪唑硫嘌呤处理的移植患者很难存活超过6个月，但在诞生不久的器官移植领域中，科学家热情不减。Starzl利用狗进行试验，获得了一些关键的进展：他在手术前应用咪唑硫嘌呤，并加入了类固醇可的松。

Starzl在丹佛(科罗拉多大学)开展了一个肾移植项目，并开始取得杰出的成果：他的其中一个病人接受手术49年半了，现在还活着。他还颠覆了对排斥的传统看法——认为排斥过程一旦开始就无法停止。Starzl决定利用他为肾移植开发的双免疫抑制剂来推进肝脏移植项目。

人类肝移植

1963年3月，Starzl试图为一位患胆管闭锁症的小孩实施他的第一例人类肝脏一直。在手术过程中，病人由于失血过多而死亡。在此后的几例肝脏移植手术中，患者也均在数个星期后死亡，但是其中些患者术后存活时间已经足够证实肝脏移植的功效。

全球的医生宣布暂停这种手术并对其中的问题进行了分析。尸检表明，移植后的肝脏并没有发生排斥——这是个重大的成就。是细菌感染导致了大多数移植后病人的死亡。

在随后的几年时间里，Starzl通过多种方式对手术进行了改进。他使用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)来抑制排斥，并证实门动脉血中含有保证肝脏健康的物质。在此之前，实验性肝脏移植领域的专家们一直在考虑增加一个肝脏而非简单替换一个患病肝脏的益处。由于替补肝并没有连接到门静脉，因而Starzl的发现最终促进专家们选择了替换。

在这期间，Calne获知一些一些未接受药物治疗的猪肝脏受体存活时间惊人地长。这一结论引起了他的注意并使他的关注对象转向了肝脏。他随后研究证实移植在猪体内的肝脏并其他移植的器官耐受性更好，这一研究结果预示了未来在人类中的一些发现。

Starzl在1967年重启了他在丹佛的肝脏项目，并基于他的一些创新调整了对病人的看护。他利用三种药物——咪唑硫嘌呤、类固醇及ALG——来抑制病人的排斥反应，使得病人的存活时间开始超过一年。目前，时间上存活时间最长的幸存者已经带着他移植的肝脏生活了超过40多年。尽管在医学界中，大多数人仍认为这个手术的风险过高，但Calne还是在1968年启动了第二个肝脏移植项目。

全速发展

在免疫抑制药物方面的一些重要发展进一步改善了器官一直的结果。Calne倡导使用的环孢菌素A依然是最有效的抑制剂，他在1970年将之引入临床。这种物质会损害肾脏，不过Starzl的研究证实其毒性可以通过与强的松联用而被抑制，从而使环孢菌素A的效果得到最大的发挥。最终，大多数的肝脏移植患者存活时间可超过一年。

1983年，美国外科医生总会(U.S. Surgeon General)召开了一个肝脏移植共识发展会议，会议总结认为肝脏移植已经从“实验性手术”阶段发展到了“临床服务”阶段。这种治疗方法最终获得肯定。

临床医生继续在找其他的药物来对抗排斥反应，以将有害的副反应降低到最小。1989年，Starzl(其时已到了匹兹堡)引入了FK506(他克莫司)，一种与当时已有的免疫抑制剂化学结构不太一样的物质。1993年，FK506获得了FDA的批准。Calne随后又引入了雷帕霉素——一种结构与FK506类似的物质，但是作用机制与毒力特征不一样。他还倡导使用一种强效的单克隆抗体免疫抑制剂，阿伦单抗。

人类肝脏移植不仅仅挽救了无数患者的生命，并且为一些医学难题提供新的视角。1969年，Starzl利用肝移植术来减轻威尔逊氏病的症状(这种疾病导致在身体的多个组织中发生铜累积)，并从而揭示这种疾病的根源在于肝脏。15年后，Starzl为一位携带低密度脂蛋白受体缺陷基因的女孩进行了肝脏移植。女孩血液中低密度脂蛋白浓度的改善证明，从血液中去除低密度脂蛋白的受体正是存在于肝脏中。

如今，肝脏移植已经成为一种发展成熟的手术，一些病人即使不进行药物治疗也能存活很长时间。在美国，这种手术常用来治疗成人肝硬化或儿童胆管闭锁。在1998年接受肝移植手术的患者中，超过半数人存活了十年以上，2009年，在美国大约有50000人体内是移植的肝脏。

Calne和Starzl在质疑声中坚持己见、大胆探索，为无数人带来了新生。

（源自《生物控索》）