早期肾移植受者应用吗替麦考酚钠肠溶片及吗替麦考酚酯的临床观察

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早期肾移植受者应用吗替麦考酚钠肠溶片及吗替麦考酚酯的临床观察
作者：吕亚洲 潘文玲 丰贵文 李金锋 尚文俊 庞新路 刘磊 丰永花 谢红昌
作者单位：郑州大学附属第一医院肾移植科
来源：《国际移植与血液净化杂志》 2015年7月 第13卷第4期


　　吗替麦考酚酯(MMF)作为一种免疫抑制剂，已被广泛应用于器官移植术后急性排斥反应的预防。MMF是麦考酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，其通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(MPDH)，抑制鸟嘌呤的合成，从而选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。Kuypers等研究证明，血MPA浓度-时间曲线下面积(MPA-AUC)水平和临床排斥反应及不良不应有一定的相关性，并且MPA药代动力学在不同的个体间具有不同的特征，尤其在术后1个月以内。肾移植早期(7d)是排斥反应的高发阶段，研究早期肾移植受者MMF及吗替麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）用量和MPA暴露水平可为临床医生合理化用药提供理论依据。

对象与方法　

　　一、临床资料　

　　纳入2014年9月至2015年3月在我院接受肾移植的患者48例，其中亲属活体移植10例，DCD捐献供肾移植38例。应用MMF的肾移植受者23例(杭州中美华东有限公司产品)，其中男性20例，女性3例，年龄(33±10)岁，术前腹膜透析者1人，未透析者1人，血液透析者21人，血液透析时间(5±3)个月。应用EC-MPS(上海诺华制药有限公司)的肾移植受者25例，其中男性21例，女性4例，年龄(34±10)岁，术前腹膜透析者2人，血液透析者23人，血液透析时间(10±12)个月。

　　入选标准为：患者均首次行异体肾移植术，术后4、7d各监测一次MPA-AUC 0～12h.由于术后4d部分受者MPA浓度无法定量，故排除4d所监测的MPA-AUC 0～12h：供肾热缺血时间在4min以内，冷缺血时间小于8h；淋巴细胞毒交叉配合试验小于0.05，PRA I、Ⅱ类小于5%，HLA错配数≤3；入组前无胃肠道疾病；年龄≥17岁。

　　根据肾移植受者口服MPA剂型的不同将受者分为MMF组和EC-MPS组；MMF组和EC-MPS组根据暴露水平又分别分为MPA低暴露亚组(<30mg·h/L)和中高暴露亚组(>30mg·h/L)。两组受者均采用三联免疫抑制方案(Tac/CsA+激素+MPA)。术后MMF用量2g/d，EC-MPS用量1.44g/d。Tac 0.08～0.14mg/(kg·d)，CsA 6～8mg/(kg·d)，并根据临床和药物浓度增减用量。

　　急性排斥反应根据临床症状、实验室检查、床旁彩超结果等检查证实。胃肠道不良反应用胃肠道症状评定量表(GSRS)来估算。GSRS共15项，包括腹痛、稀便、恶心和呕吐等，每项0～6分，总分0～90分，分值越高胃肠道不良反应越重。

　　二、MPA-AUC 0～12h测量方法　

　　分别于服药前及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h采集静脉血样3ml，置于EDTA抗凝管中，经3000r/min离心10min后取上层血浆，采用超高效液相色谱-紫外(UPLC-UV)分析方法测定MPA血浆浓度。

　　三、统计学分析　略

结果　

　　术后7d MMF组和EC-MPS组基本资料见表1，两组总体AUC 0～12h均值分别是(23.60±10.17)mg·h/L和(33.72±16.21)mg·h/L，差异有统计学意义(P=0.02)。口服免疫抑制剂后0～4h Tmax(达峰时间)MMF组(1.15±0.55)小于EC-MPS组(1.90±1.01)，差异有统计学意义(P=0.005)。两组排斥反应发生率分别为8.7%(2/23)和4%(1/25)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组胃肠道不良反应比较，MMF组GSRS评分为10.83±10.78，EC-MPS组GSRS评分为5.48±2.99，差异有统计学意义(P=0.00)。两组肾功能比较见表2。



　　Dennis等在研究中发现，环孢素可能降低MPA浓度。排除应用CsA免疫抑制方案组，MMF组23例中20例应用Tac免疫抑制方案，EC-MPS组25例中22例应用Tac免疫抑制方案。把20例应用Tac的MMF组分为MPA低暴露组和中高暴露组，同样22例应用Tac的EC-MPS组分为MPA低暴露组和中高暴露组，结果如下：

　　(1)MMF组内：两组基本资料见表3，MMF用量：低暴露组(1553.57±262.73)，中高暴露组(1500.00±288.68)，差异无统计学意义(P=0.67)。Tac用量：低暴露组(5.39±1.70)，中高暴露组(6.17±1.79)，差异无统计学意义(P=0.34)。Tac谷浓度：低暴露组(11.96±2.49)，中高暴露组(12.06±4.09)，差异无统计学意义(P=0.949)。MPA-AUC 0～12h：低暴露组(18.08±4.35)，中高暴露组(40.34±3.99)，差异有统计学意义(P=0.00)。胃肠道不良反应(GSRS评分)：低暴露组(9.00±3.84)，中高暴露组(12.71±5.49)，虽然低暴露组GSRS评分低于中高暴露组，但两者无统计学差异(P=0.086)。排斥反应发生率，低暴露组7.1%(1/14)，中高暴露组14.3%(1/7)，差异无统计学意义(P>0.05)，两组肾功能比较见表4。

　　(2)EC-MPS组内：两组基本资料见表5。EC-MPS用量：低暴露组(1368±296.38)，中高暴露组(1470±324.12)，差异无统计学意义(P=0.47)。Tac用量：低暴露组(5.00±1.73)，中高暴露组(5.67±1.95)，差异无统计学意义(P=0.387)。MPA-AUC O～12h，低暴露组(22.95±5.04)，中高暴露组(47.37±11.86)，差异有统计学意义(P=0.00)。胃肠道不良反应(GSRS评分)，低暴露组(4.50±2.50)，中高暴露组(6.3±3.13)，虽然低暴露组GSRS评分低于于中高暴露组，但两者无统计学差异(P=0.089)。排斥发生率，低暴露组为10%(1/10)，中高暴露组为0%(0/12)，差异无统计学意义(P>0.05)。两组肾功能比较见表6。

讨论

　　MMF和EC-MPS属两种不同剂型，MMF是速释型，在胃、小肠上段被快速吸收，其活性成分MPA迅速在血液中达到峰值；而EC-MPS为缓释型，药物外被有肠衣，其在pH值≥5的环境中才会溶解，因而使得MPA到小肠才释放。本研究结果显示，MMF组Tmax(1.15±0.55)/小于EC-MPS组Tmax(1.90±1.01)(P=0.005)。Maesb研究证明，MPA可以引起胃肠道黏膜溃烂及溃疡，并且移植早期发生胃肠道不良反应是浓度依赖的。分别应用MMF和EC-MPS免疫方案的受者中，低暴露组GSRS评分均低于中高暴露组，说明在肾移植早期两种剂型的免疫抑制剂的胃肠道不良反应可能与MPA-AUC 0～12h浓度相关，虽然差异均无统计学意义，但是我们考虑是由于入组数据较少导致。虽然EC-MPS组MPA-AUC 0～12h高于MMF组，但是由于EC-MPS组达峰时间比MMF组长，所以EC-MPS组单位时间内释放到肠腔的MPA相对较少，故对胃肠道上皮细胞的损害也较小。因此两组的GSRS评分中，MMF组(10.83±10.78)反而高于EC-MPS组(5.48±2.99)(P=0.00)。

　　van Gelder和Barraclough等研究证实，排斥反应发生率与MPA-AUC 0～12h浓度相关。应用EC-MPS免疫方案受者中，虽然低暴露组和中高暴露组排斥反应发生率的差异无统计学意义，但低暴露组受者中1例发生急性排斥反应，经治疗后逆转，中高暴露组受者中均未发生急性排斥反应。这种情况可能是由于后者提供了更加充分的MPA暴露，后者排斥反应发生的程度没有前者那么严重，虽然两者的排斥反应发生率均无统计学差异，可能是由于入组数据较少导致。当然排斥反应的发生不仅仅和MPA-AUC O～12h浓度相关，还与供肾情况、冷热缺血时间、受体的免疫状态等因素相关。

　　应用MMF和EC-MPS的免疫方案受者中，低暴露组和中高暴露组Tac剂量差异无统计学意义。Ekberg等研究证明，应用减少CNI用量的低毒性免疫抑制方案有利于提高肾移植受者及移植物的长期存活率。在经验丰富的移植中心，为了防止急性排斥反应的发生，不会贸然在肾移植术后早期单纯根据MPA-AUC 0～12h的浓度过度增减CNI药物的剂量。CNI药物虽然具有肾毒性，但是作为强效的免疫抑制剂，为了避免移植后早期排斥反应的发生，要保证CNI药物的适量应用。正是因为这一点，无论是MMF和EC-MPS两组之间，还是两者内低暴露和中高暴露亚组之间，虽然前者比后者的MPA-AUC 0～12h更低，但彼此的肾功能差异无统计学意义。

　　总之，在肾移植术后早期，在尽量保证不发生排斥反应的情况下，应用EC-MPS可以减轻肾移植受者胃肠道不适症状，改善生活质量。由于MMF代谢个体差异较大，MPA-AUC 0～12h与剂量并无直接相关性，所以通过药物浓度检测来评价MPA的暴露水平是必要的。根据MPA暴露水平及移植医师的经验共同调整用药，避免因免疫抑制不足导致排斥反应的发生，从而达到理想的免疫抑制状态。当然由于样本量有限，今后尚需要更多的临床数据来支持我们的结论。

参考文献 略