肾移植术后远期贫血的发病及其相关危险因素

大光

　　张蓬杰等进行回顾性研究，了解肾移植后贫血(PTA)的发病率及其发病的危险因素。文章发表于2016年8月第47卷第8期《山西医科大学学报》，摘要如下。

　　一、临床资料

　　1．研究对象

　　收集2007-12～2015-12在我科长期规律随访的肾移植术后患者共189例，男性109例，女性80例，年龄14～76岁，平均年龄(43.4±23.1)岁。依据PTA诊断标准分为PTA组和非移植术后贫血(nPTA)组。PTA组51例，男性20例，女性31例，年龄14～70岁，平均年龄(53.00±16.32)岁。nPTA组138例，男性89例，女性49例，年龄22～76岁，平均年龄(46.00±12.79)岁。

　　纳入标准：移植时间超过6月，随访期间未接受促红细胞生成素(EPO)及铁剂治疗。排除标准：多器官移植、移植肾失功、移植术后时间少于6个月以及患有明显失血性疾病的病例如上下消化道出血等。我国贫血诊断标准：成年男性血红蛋白≤120g/L或红细胞压积(HCT)＜0.38，育龄期女性≤110g/L或HCT＜0.35诊断为贫血。我们将晚期PTA患者作为研究对象是考虑到早期阶段手术失血、感染环境下对促红细胞生成素的抵抗、术后血液稀释、多次抽血检查等因素对贫血的影响。

　　2．免疫抑制剂的使用　

　　所有患者采用环孢素A(CsA)或他克莫司(Tac)为基础的免疫抑制剂方案。51例PTA组中使用霉酚酸酯(MMF)45例，咪唑立宾(MZR)6例，联用西罗莫司(SRL)4例。138例nPTA组中使用MMF的患者为125例，使用MZR患者13例，联用SRL患者7例。CsA起始量4～5mg/(kg·d)，Tac起始剂量为0.05～0.10mg/(kg·d)，均分2次服用，以后根据血药浓度谷值调整其用量；所有患者服用MMF剂量为0.75～1.75g/d；MZR的服用剂量150～200mg/d；SRL首剂6mg/d，次日服用2mg/d，以后根据药物浓度维持1～2mg/d。

　　3．移植肾功能

　　51例PTA组中移植肾功能正常者(男性血肌酐＜120μmol/L，女性血肌酐＜105μmol/L)14例，移植肾功能减退者37例，经临床及病理证实急性排斥反应7例。nPTA组138例患者移植肾功能正常者132例，经临床及病理证实急性排斥反应2例。

　　4．降血压药物的使用

　　患者血压≥140/90mmHg时使用降血压药物控制血压，以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)为基础降压药物，必要时加用钙离子拮抗剂或其他类药物控制。51例PTA组中使用ACEI患者22例，使用ARB患者16例，余患者血压正常；138例nPTA组中使用ACEI患者49例，使用ARB的患者38例，余患者血压正常。

　　5．肺部感染

　　依据临床症状及相关化验检查诊断为肺部感染，抗感染使用更昔洛韦、伏立康唑或复方新诺明等抗感染治疗。51例PTA组中发生肺部感染的14例，应用更昔洛韦11例，应用伏立康唑7例，应用复方新诺明4例。138例nPTA组中发生肺部感染的17例，应用更昔洛韦8例，应用伏立康唑6例，应用复方新诺明3例。

　　6．移植术后糖尿病(PTDM)依据糖尿病诊断标准

　　患者术前无糖尿病史，肾移植后出现糖尿病症状，一天中任意血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖＞7.0mmol/L即可诊断为PTDM。51例PTA组中发生PTDM的9例。138例nPTA组中发生PTDM的17例。

　　7．血清促红细胞生成素(EPO)及血清铁蛋白(FERR)测定

　　所有肾移植受者近期均未服用铁剂，未注射EPO，排除外源性的EPO的干扰。抽取晨血，放免法测定EPO和FERR水平，EPO正常值为2.59～18.5mIU/ml，FERR正常值为23.9～336.2ng/ml。

　　8．移植术后乙型病毒性肝炎

　　移植术前患者无肝炎病毒感染，移植手术6月后复查诊断为乙型病毒性感染者，予以口服拉米夫定或恩替卡韦治疗。51例PTA组中乙型病毒性感染者13例，138例nPTA组中乙型病毒性感染者27例，均口服拉米夫定或恩替卡韦。

　　二、结果　

　　共有189例患者进入该项研究，男性100例，女性89例，年龄14～76岁，平均年龄(43.4±23.1)岁；肾移植术后时间0.5～12.5年，平均6.5年。其中原发病为慢性肾小球肾炎138例，糖尿病肾病14例，高血压性肾病2例，紫癜性肾炎4例，多囊肾8例，Aloport综合征1例。

　　1．PTA相关因素分析

　　189例肾移植受者，51例发生贫血，其中男性20例，女性31例。贫血的总发生率为26.98%，平均Hb水平为(92.3±14.4)g/L。男性贫血的发生率为39.22%(20/51)，平均Hb水平为(89.3±10.9)g/L；女性贫血的发生率为60.78%(31/51)，平均Hb水平为(94.2±12.5)g/L。

　　单因素分析显示：

　　与nPTA相比，女性肾移植受者术后贫血发生率较男性高。

　　移植肾功能是造成影响肾移植术后远期贫血的一个重要因素，PTA组平均肌酐水平高于nPTA组(P＜0.01)。

　　9例患者出现急性排斥，发生率为6.52%，PTA组较非PTA组比例高(13.73%v s 1.45%。)。

　　肺部感染31例，PTA组肺部感染14例，nPTA组17例，差异有统计学意义。

　　血清EPO水平在PTA组中明显低于非PTA组，差异有统计学意义。

　　两组间血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在两组中使用比例均比较高，分别为74.5%及63.1%，两组比较差异无统计学意义。

　　两组患者年龄、免疫抑制剂类型、降压药物、PTMD、血清铁蛋白、乙型病毒性肝炎等情况在两组之间的差异经统计检验无统计学意义。

　　2．PTA多因素非条件Logistic回归分析

　　结果显示：女性、血清肌酐水平、急性排斥反应、更昔洛韦、血清EPO这5项因素是引起PTA的危险因素。而患者年龄、免疫抑制剂种类、降压药物、肺部感染、伏立康唑、复方新诺明、移植术后糖尿病、血清铁蛋白、乙肝病毒感染在PTA的发生上无统计学意义。

　　三、讨论　

　　1．肾移植后贫血的危害

　　肾移植术后患者长期贫血引起心脏结构改变、心肌缺血、并发心律失常，严重时出现充血性心力衰竭。有研究报道，心血管疾病是肾移植患者死亡的首位原因(占40.88%)。长期贫血导致肾脏灌注不足，缺氧刺激使肾小管肥大萎缩、间质纤维化，最终导致慢性移植肾病改变。因此，探讨移植术后贫血的危险因素，早期给予干预，对于稳定移植肾的功能、减少心血管相关并发症、改善肾移植患者生活质量有重要意义。

　　2．肾移植后贫血的发病率

　　因为诊断标准的差异，各研究对PTA发病率的报道差别较大。本研究显示，PTA在我中心的总发病率为26.98%，发病率较高，值得临床注意。贫血的发生人群女性患者发病率较男性高，差异有统计学意义，与其他文献报道一致，考虑可能与女性妇科失血、铁缺乏相关。郭君其等的研究显示，肾移植受者当时及其后5年贫血的患病率分别为45.5%，10.77%，9.6%，14.8%，13.5%及19.6%，受者在5年内至少出现一次贫血，其中42%经历过贫血的再发。

　　3．肾移植后贫血的危险因素分析

　　PTA组的平均肌酐水平明显高于nPTA组，说明移植肾功能与患者贫血密切相关，移植肾功能严重地影响骨髓的造血功能，从而导致贫血的发生。对肾移植受者的研究发现，肾移植后血清肌酐清除率与血红蛋白呈直线正相关，血肌酐水平＞177μmol/L与血肌酐＜177μmol/l受者贫血发病率分别为60.1%和29%。

　　本研究还发现：肾移植术后PTA组的急性排斥反应发生率明显高于nPTA组，说明急性排斥反应影响到肾移植术后远期贫血的发生，这可能是由于出现排斥反应时，铁及叶酸的结合与转运以及血红蛋白的转录及合成的基因表达均出现下调，同时体内EPO的分泌水平也有所下降有关，同时排斥引起的全身炎症状态也能促使贫血的发生。Chhabra等研究报道，急性排斥反应会导致血红蛋白水平平均降低5g/L。

　　我们还发现，PTA组在肺部感染时使用更昔洛韦也是PTA发生的危险因素，我们考虑移植术后的肺部感染多为混合感染，且因为机体免疫力低下，病情严重且复杂，多种炎性因子影响和抗感染药物副作用所致。

　　研究认为：巨细胞病毒、BK病毒、水痘-带状疱疹病毒、细小病毒B19、疱疹病毒、结核杆菌、葡萄球菌，与贫血风险增高有关。病毒感染以微小病毒B19(PVBl9)多见，有相关报道称PVBl9感染是肾移植术后致纯红细胞增生障碍性贫血(PRCA)的主要原因。

　　我们还发现PTA组患者中血清EPO水平较非PTA组明显低，说明PTA的发生与血清EPO水平明显相关，EPO作为促进红细胞的生成因子，因为各种原因导致的EPO分泌减少，均可导致贫血发生。移植肾的缺血再灌注损伤、急性肾小管坏死、肾功能延迟恢复、急性排斥反应等都可能造成患者的EPO不足，从而使贫血不能纠正。

　　其他相关研究认为免疫抑制剂影响肾移植术后远期贫血，尤其是SRL和MMF两者联合应用时。本次研究将SRL、MMF、MZR进行单因素分析后发现，PTA组与非PTA组免疫抑制剂使用差异无统计学意义，所以免疫抑制剂对贫血的影响在本研究中未得到证实。是否与患者使用的CsA促进EPO分泌而致红细胞增生，或者因为研究样本量不够，我们不得而知，需要进一步研究。

　　ACEI、ARB类药物具有肾脏和心脏双重保护作用，为有效降压药物，在肾移植患者中被广泛应用。理论上ACEI或ARB类药物能降低红细胞压积并且导致血浆EPO浓度下降，有引起贫血的可能。在本研究，PTA组与nPTA组分别有74.5%及63.1%的患者使用ACEI或ARB作为降压药物，但两组间差别无统计学意义。也有文献报道了针对肾移植术后患者使用ARB后，患者血压、尿蛋白等指标均显著下降，而贫血的发生率并未增高。但有一些个案报道认为ARB确实导致严重的PTA。因此，我们认为即使ACEI、ARB理论上有加重贫血的可能，但并不妨碍我们在移植术后应用。对于某些特殊患者，在使用后可能出现血红蛋白水平的下降，我们也可以通过调整用药来观察血红蛋白是否回升予以明确。

　　四、总结

　　PTA是肾移植术后一项较为常见的并发症，我们的研究证实，女性、肌酐水平、急性排斥反应、更昔洛韦的应用以及血清EPO水平5项因素是引起PTA的危险因素，而年龄、免疫抑制剂类型、ACEI或ARB类降压药物、伏立康唑、复方新诺明、PTDM、血清铁蛋白水平、乙型肝炎病毒感染对PTA影响不大。由于移植术后贫血的高发生率以及其对移植患者及移植物的不良影响，术后对患者严密监测，及时纠正患者贫血状态，对于降低并发症、改善患者的预后具有重要的意义。


本文摘自于《肾移植术后远期贫血的发病及其相关危险因素》，仅供学习分享，完整、准确内容请查阅原文。
原文作者：张蓬杰，杜鹏，石斌娅，汪玲果，樊小宝，段斌
作者单位：陕西省人民医院肾病血透中心
原文来源：《山西医科大学学报》 2016年8月 第47卷第8期

夕阳红

我反复看了这篇报导，对于贫血有了进一步认识，谢谢大光老师转载。

那那

移植已一年八个月，但贫血至少伴随了我一年六个月，铁剂，促红双管齐下，但效果都不理想，血红80~86持续了有半年，就这还是在积极治疗的情况下！至今，肌酐在120~129之间徘徊，血红86,排除了肾功的原因，妇科每次月经量非常大，子宫内膜增厚，子宫内膜息肉，经宫腔镜做了息肉手术，内膜仍然增厚，又吃了半年雌激素治疗，不得已如今上曼月乐环已有半个月，看日后效果。
      看了前辈转载的文章，深感庆幸自己没有再继续懒理贫血，希望日后贫血的得以改善，我的肾功也能恢复一二，同时希望有共同经历的病友能分享你的治疗经验，让我学习，谢谢！

张明花

谢谢大光老师的转载，我仔细看了对贫血有一定的了解，刚好今天复查血红92有点低，从今年元月血红就偏低没理它，看来我要重视贫血。移植14年我什么辅助药也沒吃，从去年12月开始吃百令，看了这次要重视。谢了！