免疫抑制药物对移植肾失功后PRA水平的影响

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免疫抑制药物对移植肾失功后PRA水平的影响
(南方医科大学2013级硕士学位论文 2016年5月11日)
作者：南方医科大学 姜正尧
导师：刘小友

【摘要】

研究背景

　　目前以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础的肾移植术后三联免疫抑制方案已得到普遍认可，而在某些特定阶段，如移植肾失功后的免疫抑制药物使用尚缺乏统一标准。对于初次移植肾失功后保留移植肾的受者，维持免疫抑制药物使用可以保留残余移植肾功能，降低移植物不耐受综合症的发生率，并防止肾上腺皮质功能不全症状( AIS)，但与此同时，也可能诱发糖尿病等代谢性疾病及心血管疾病的并发症，并增加感染和肿瘤的风险；停用免疫抑制药物能降低感染和肿瘤的发生率，但可使受者出现发热、血尿、移植物肿胀等移植物不耐受症状。

　　2002年Jassal通过分析美国肾脏病数据系统( USRDS)大样本资料，发现移植肾失功后重新开始透析的病例，维持免疫抑制药物使用的，其中位生存时间为5.8年，较完全停用免疫抑制药物的病例中位生存时间(5.3年)更长，因此提出初次移植肾失功后继续维持免疫抑制药物的使用，可延长患者生存时间。2010年Phuong-Thu Pham的研究表明，免疫抑制药物能促进致瘤病毒的复制，使得移植肾失功后维持免疫抑制药物使用的患者出现特定肿瘤如卡波西肉瘤的几率增加。其他肿瘤如皮肤黑色素瘤的发生也有报道与免疫抑制药物的使用有关。可以看出，移植肾失功后，无论维持免疫抑制药物的使用还是撤除用药，都有正反两方面的作用。

　　2012年Bayliss针对初次移植肾失功后免疫抑制药物的使用情况对93家器官移植中心进行了一次调查，调查结果中，75.3%的器官移植中心表示，移植肾失功后免疫抑制药物使用方案主要依据医生个人经验及判断，24.7%的器官移植中心表示，移植肾失功后免疫抑制药物使用方案主要依据相关用药原则。可以看出，移植肾失功后，免疫抑制药物的使用尚缺乏相关指南。

　　另一方面，随着再次肾移植需求的不断增多，关于再次肾移植前群体反应性抗体(PRA)水平影响因素的探讨逐渐成为热点。以往的研究多集中于失功移植肾切除对PRA水平的影响，但得出的结论并不统一。

　　1992年Sumrani N.进行了一项回顾性分析，研究中切除失功移植肾的受者，其PRA水平高于30%的比例为57%，保留移植肾的受者这一比例为33%，二者有统计学差异。因此Sumrani认为在初次移植肾失功后切除移植肾会引起再次肾移植之前受者PRA水平的升高。2003年，Khakhar AK.回顾性地分析了1994年至2001年间91例初次移植肾失功后接受移植肾切除的受者，通过自身对照，研究发现移植肾切除后受者PRA水平较前明显上升。2010年Christina Schleicher回顾性地分析了166例移植肾失功病例，其中121例(73%)接受了失功移植肾切除，45例(27%)保留失功移植肾。研究发现，接受移植肾切除的受者其PRA阳性率及PRA大于30%的比例均明显高于未接受移植肾切除的受者。因此Christina Schleicher同样认为初次肾移植失功后切除失功移植肾会导致再次肾移植之前受者PRA水平升高。

　　与之相对地，也有研究认为移植肾切除对PRA水平无明显影响。2005年David Lair回顾性地分析了240例再次肾移植病例，研究发现失功移植肾切除与否，PRA水平并无明显差异。2009年Nadeem Ahmad在其研究中得出了类似的结论。2012年Giuseppe Lucarelli的回顾性研究中，失功移植肾切除受者再次肾移植前后PRA平均水平分别为20%、33%，保留失功移植肾组再次肾移植前后PRA平均水平分别为32%、33%，两组间PRA差异无统计学意义(p=0.22、0.94)，因此Giuseppe Lucarelli同样认为失功移植肾切除对PRA水平无明显影响。

　　通过学习文献，我们发现认为移植肾切除会使PRA水平升高的研究中，免疫抑制药物一般在移植肾切除后撤除，结合临床实践，我们提出假设：移植肾失功后，免疫抑制药物的使用方案是PRA水平的独立影响因素。

　　针对上述两点，本研究拟通过回顾性分析，以群体反应性抗体等指标为切入点，①探讨移植肾失功后撤除免疫抑制药物对PRA水平的影响，②初步探讨移植肾失功后免疫抑制药物的合理应用。

资料

　　1.病例采集

　　纳入来自三个器官移植中心(南方医科大学南方医院、南方医科大学珠江医院、中国人民解放军第三○三医院)2005年至2014年移植肾失功病例58例。肾移植前平均年龄为35（18-56）岁，平均移植肾存活时间为6.6（1-15）年。女性病例19例，其中17例在肾移植前有妊娠史。所有病例肾移植前均有输血史及血液透析史。

　　排除标准：①肾移植后出现移植肾功能延迟恢复，②肾移植后出现急性排斥反应，③移植肾存活时间小于12个月，④失功移植肾为再次移植肾，⑤多器官联合移植，⑥数据缺失。

　　2.病例分组　

　　将纳入研究病例按移植肾失功后免疫抑制药物使用情况进行分组：继续维持原三联(钙调磷酸酶抑制剂类药物+抗代谢类药物+激素)免疫抑制方案的病例(A组，n=25)；未维持原三联免疫抑制方案的病例(B组，n=33)。到随访终点时仍维持三联免疫抑制方案的病例被纳入A组，到随访终点时已停用CNI类、抗代谢类药物其中一种或完全停用免疫抑制药物的病例被纳入B组。

结果  

　　1.所研究病例在初次肾移植前PRA水平维持非致敏状态的有55例（95%），没有病例为高致敏状态。随访终点时，维持非致敏状态的病例有23例（39%），进入高致敏状态的有16例（27%）。

　　2.研究病例中失功移植肾切除比例为22%(13例)，切除原因为感染(4例)、疼痛(3例)、出血(3例)及其他患者自觉症状(3例)。

　　3.研究病例中，移植肾失功后25例（A组）维持原三联免疫抑制方案，其中，因预期近期再次肾移植术维持用药14例，据以往经验判断维持用药11例。移植肾失功后撤除免疫抑制药物的33例(B组)，其中部分撤除(CNI或MMF其中之一)的15例(26%)，完全撤除的18例(31%)。B组病例药物撤除原因：因移植肾切除完全停用13例，因感染完全停用4例，因不良反应完全停用1例、停用CNI类3例、停用抗代谢类2例，据经验停用抗代谢类8例，因经济因素停用抗代谢类2例。

　　4.移植肾失功后，PRA水平较肾移植前明显上升(Ⅰ类，p<0.01；Ⅱ类，p<0.01)。随访终点时，A组有19例（76%）维持非致敏状态，B组有15例（45%）为高致敏状态，B组PRA平均水平明显高于A组。

　　5.B组内15例撤除CNI类或抗代谢类药物之一种，18例完全停用免疫抑制药物。随访终点时，完全停用免疫抑制药物的病例，其PRA水平要高于部分停药的病例，但差异无统计学意义（Ⅰ类，P=0.89，Ⅱ类，P=0.07）。

　　6.B组内有13例病例在移植肾失功后切除移植肾，20例未切除，随访终点时，二者PRA水平无明显差别，提示移植肾切除对PRA水平无明显影响。

　　7. Logistic回归分析显示，免疫抑制药物撤除是移植肾失功后出现高致敏状态的独立危险因素(OR=12.2，p=0.04)，失功移植肾切除无明显影响(OR=1.53，p=0.67)。

　　8. Logistic回归分析显示，移植肾失功后继续免疫抑制药物的使用是维持非致敏状态的独立影响因素(P=0.001)，失功移植肾切除无明显影响(P=0.99)。

讨论

　　以往的研究将失功移植肾切除作为PRA水平的影响因素，但得出的结论并不一致。我们的研究认为，移植肾失功后免疫抑制药物的使用方案是PRA水平的关键影响因素。同时，通过在B组内进行比较，我们发现虽然部分撤除免疫抑制药物的病例，其PRA水平要低于完全撤除免疫抑制药物的病例，但这种差异无统计学意义。据此我们认为，要维持移植肾失功后患者的非致敏状态，同时包含CNI及抗代谢类药物的免疫抑制方案（A组）最佳，部分撤除免疫抑制药物（使用CNI+激素或MMF+激素），效果与完全停药无明显差别。另外，B组内13例切除失功移植肾的病例，其PRA水平与20例未切除失功移植肾的病例亦无明显差异，进一步说明，失功移植肾切除对PRA水平并无明显影响。

　　本研究中，移植肾切除的原因，一方面主要取决于有无感染、移植肾疼痛、出血等相关临床症状，但另一方面，失功移植肾相关临床症状的出现，很大程度上是由于免疫抑制药物的停用导致的，对此观点亦有文献支持。

　　我们认为，移植肾失功后，其抗原性并未改变，故停用免疫抑制药物后，PRA水平可升高，与本研究结果相符。

　　本研究中，有8例病例在切除作为致敏原的移植肾之后才停用免疫抑制药物，对于这些病例PRA水平升高的原因，我们认为与长寿命浆细胞（LLPC）有关。当免疫抑制药物撤除后后，即使移植肾已被切除，LLPC仍可持续分泌抗体。

　　有研究指出，移植肾失功后延长免疫抑制药物的使用可以有效维持患者的非致敏状态。在本研究中，B组病例在移植肾失功后并未立即撤除免疫抑制药物，但在平均53天的免疫抑制药物维持后，PRA水平随着免疫抑制药物的撤除开始明显上升，提示非致敏状态的维持与移植肾失功后免疫抑制药物维持使用的时间无关，仅与免疫抑制药物维持与否有关。

结论

　　失功移植肾切除对移植肾失功患者PRA水平无明显影响，移植肾失功后撤除免疫抑制药物是患者高致敏的独立危险因素，维持免疫抑制药物的使用可维持非致敏状态。
　　移植肾失功后，PRA水平与维持免疫抑制药物使用时间无关，而与维持免疫抑制药物使用与否有关。
　　钙调磷酸酶抑制剂类药物（FK506、CsA）与抗代谢类药物（MMF）联用可有效维持非致敏状态，单用则无明显效果。

局限

　　本研究回顾性地收集并分析了来自三个器官移植中心近十年的移植肾失功病例，但最终纳入的研究样本仍然偏小。本研究作为回顾性分析有其内在不足，未来前瞻性的、基础性的研究仍有待进一步开展。本研究以定性为主，对移植肾失功后PRA具体变化水平及免疫抑制药物应用具体剂量等未做进一步阐述。