肾移植术后肿瘤的发病特点及危险因素

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肾移植术后肿瘤的发病特点及危险因素
作者：张健 马麟麟 孙雯 林俊 张磊 肖荆 朱一辰 仇炜 田野
作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
来源：《临床和实验医学杂志》 2016年11月 第15卷第22期


　　同种异体肾脏移植是终末期肾病的一种治疗手段，与透析相比，肾脏移植可以显著提高患者的生存质量和预期寿命。目前随着新型免疫抑制剂的出现，移植肾的1年存活率已达到95%，移植肾存活时间也明显延长。然而，肾移植同时可能伴随有各种并发症的发生，例如恶性肿瘤、心血管疾病、感染等等，如今恶性肿瘤已超越心血管疾病成为导致肾移植受者带肾死亡的最重要的因素。因此，肾移植术后肿瘤应当引起人们高度重视。

1　肾移植术后肿瘤的流行病学概况　

　　国内外目前对肾移植术后恶性肿瘤的高发病风险报道很多，国外数据来源主要包括澳大利亚和新西兰透析移植数据库(ANZDATA)、联合移植研究数据库(CTS)、美国器官共享联合系统(UNOS)、美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提移植肿瘤登记处(CTTR)、I Israel Penn国际移植肿瘤登记处(PITTR)、安达卢西亚移植协调信息系统(SICATA)以及一些单中心数据，而国内主要是单中心数据。

1.1　肾移植术后肿瘤的发病及预后情况　

　　肾移植术后恶性肿瘤的发病率各移植中心报道不同，且国内外差别较大。西方国家报道的肾移植术后肿瘤发病率相对较高，总体发病率2.7%～19.7%。亚洲国家报道的发病率总体低于西方国家，约为2.19%～6.7%。其中，我国发病率约为2.19%，各中心报道的发病率差别较大，约为0.6%～5.17%。与一般人群相比，器官移植人群的肿瘤总体发病率是其2～4倍。肾移植受者所有肿瘤的标准化发病比为2.4～6.5。根据报道，肝移植人群中所有肿瘤的5年、10年和15年累积发病率为6%～11.9%、20%～21.7%、55%，而非皮肤癌的肿瘤为6.7%～9%、13.6%～18%、25%。肾移植术后20年的统计结果与前者相似，几乎一半受者患有1种或多种皮肤癌，而10%～27%则患有非皮肤癌肿瘤。

　　移植后新发恶性肿瘤的受者，其预后较差。多组大样本数据显示，肾移植受者肿瘤患者的生存率明显低于一般人群。在一项肝移植受者的研究中，非皮肤癌1年及5年死亡率高达40%和55%，而一般人群只有21%和36%，移植人群明显高于一般人群。而来自其它两项研究的结果也显示移植人群肿瘤相关死亡率是一般人群的2～3倍。来自NIH的数据显示，导致死亡的最常见肿瘤为肺癌、结肠癌和移植后淋巴增殖性疾病。肾移植受者所有肿瘤的标准化死亡比为1～2.3。Tessari等人对肾移植受者进行的一项多中心队列研究结果显示，非皮肤癌肿瘤的标准化死亡比是1.5，5年和10年生存率分别为86%和71%。该研究还显示，50岁以下和50岁以上人群的死亡比差异显著，分别为4.3和1.2。肾移植受者中肿瘤死亡风险最高的是非霍奇金淋巴瘤，其次是原位肾癌，标准化死亡比分别为14.1和9.6。根据ANZDATA数据，肾移植人群中结直肠癌患者的总体5年生存率仅为27%，相反，一般人群中结直肠癌患者的5年生存率可达57%。荷兰学者对肾移植人群诊断肿瘤后的生存情况进行统计分析，结果发现，肾移植术后肿瘤患者的中位生存时间只有2.7年，而无肿瘤受者的平均生存时间为8.3年(P＜0.0001)。移植受者发生的肿瘤与一般人群肿瘤相比侵袭性更强，而且分期相对更晚。

1.2　肾移植术后肿瘤的发病类型　

　　西方国家报道肾移植术后最常见的肿瘤类型是皮肤癌。Mackenzie等人在一项单中心研究中报道，非黑色素瘤皮肤癌的发病率高达25%。同样来自一组大样本数据的分析结果显示，自1986年至2001年，在爱尔兰国家肾移植数据库及国家肿瘤登记处登记的最常见肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌，占全部肿瘤的69.3%，其发病风险是一般人群的33.3倍，值得注意的是，第二位是皮肤原位癌，占全部肿瘤的19.2%，其与一般人群的标准化发病率比高达64.6，同时该组数据显示，随着年龄增长，皮肤癌的发病风险将增加。

　　西方国家报道肾移植术后第二常见的肿瘤是移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。Govantes等人利用SICATA数据库对1990年至2009年间在该地区进行肾移植手术的5577例患者进行统计分析，在移植术后1年、5年、10年及20年PTLD的发病率分别为0.2%、0.5%、1.6%及2.9%。Caillard等人对1998年至2007年在法国进行肾移植手术的成年受者进行统计分析，结果术后5年PTLD累积发病率为1%，而术后10年可达2.1%。Watorek等人进行的研究结果也显示，PTLD为第二常见疾病，约占16%，但是最常见的却是泌尿系统肿瘤，约占22%。Einollahi等人对伊朗活体肾移植术后肿瘤发病情况进行多中心年龄分层研究，结果显示皮肤癌最常见，占52.9%，包括卡波西氏肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和黑色素瘤，第二位是PTLD，占27%，第三位是泌尿生殖系统肿瘤，占9.4%，30岁以下和30～50岁的肿瘤患者中PTLD是最常见的类型，分别占54.5%和30%，而50岁以上患者中皮肤的卡波西氏肉瘤最为常见，占24.8%。

　　Apel等人对1966～2005年间1882例肾移植患者进行统计分析，结果显示231例患者共发生肿瘤257例，占13.7%。非皮肤癌患者150例，发病率是正常人群12.1倍。其中尿路肿瘤最常见，占所有非皮肤癌的32.1%，发病率是正常人群的18.4倍；其次是胃肠道肿瘤，占30.7%，发病率是正常人群的11.7倍；妇科肿瘤占14%，发病率是正常人群的6.3倍。

　　东亚国家报道的常见肿瘤类型不同于西方国家。韩国学者对2630例肾移植患者进行统计分析，结果发生肿瘤者190例，发病率为7.2%，其中胃肠道肿瘤52例(27.4%)，内分泌肿瘤36例(18.9%)，皮肤癌35例(18.4%)。Hwang等人则观察了1969～2009年间1695例肾移植术后患者，并与同一中心的无肿瘤患者进行比较，结果136例患者发生141例肿瘤，发病率8.3%，相对危险度为3.3，1、5、10、20、30年累积发病率分别为0.64%、2.42%、7.89%、21.49%、66.35%。在39例胃肠道肿瘤中，胃癌24例，最为常见，相对危险度为3.2。而在日本，肾癌最为常见，其次是胃癌。

　　我国报道肾移植术后肿瘤的发病率低于西方国家，与日本、韩国两个亚洲国家报道相似。张健等人对我国公开报道的肾移植术后肿瘤文献进行了总结分析，前5位最常见的肿瘤部位是泌尿系统、消化系统、血液系统、呼吸系统和皮肤。前10位最常见的肿瘤类型是尿路上皮细胞癌、肝细胞癌、胃肠道肿瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、卡波西氏肉瘤和宫颈癌。

2　肾移植术后新发肿瘤的危险因素　

　　肾移植术后新发恶性肿瘤是由多种因素共同作用导致的，包括免疫抑制导致肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和攻击，免疫抑制药物的致癌作用，潜伏的病毒再激活，或抗病毒免疫活动减少导致的获得性病毒感染，以及其它遗传和环境等因素。

2.1　免疫抑制剂　

2.1.1　细胞因子合成抑制剂　

　　环孢素和他克莫司被证实具有致癌并促进癌细胞转移的作用。此外，环孢素还通过增加血管内皮生长因子的表达，促进肿瘤生长。近期，Rovira等人通过动物实验证实，环孢素通过下调CD8+T细胞表面的T-bet，致使CD8+T细胞对肿瘤细胞的免疫监视作用下降，从而导致了肿瘤生长。

2.1.2　皮质类固醇类药物　

　　对于皮质类固醇与肿瘤的数据资料很少。有研究表明，单独应用皮质类固醇，会增加患恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的发病风险。

2.1.3　抗代谢制剂　

　　硫唑嘌呤可以使皮肤对光线更敏感，从而产生活性氧分子，这可能与移植后鳞状上皮细胞癌和其它类型皮肤癌的发病增加有关。Jiyad等人对相关文献进行了系统评价，结果显示，硫唑嘌呤与鳞状上皮细胞癌的发病明显相关，危险比为1.56，而与基底细胞癌无明显相关性。

　　吗替麦考酚酯既有抗癌也有致癌的相关报道，目前仍有争议。部分研究认为它与肾移植术后PTLD发病风险增加有关。而Einollahi等人进行的一项多中心研究显示，与硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯对肿瘤发生的影响较小，除了卡波西氏肉瘤与吗替麦考酚酯方案有关，其它类型肿瘤都与硫唑嘌呤方案有关。

2.1.4　生物免疫抑制剂　

　　淋巴细胞多克隆抗体可增加恶性肿瘤的发病风险。Lim等人应用ANZDATA的数据评估应用多克隆抗体的受者恶性肿瘤的发病风险，结果显示急性排斥反应并应用多克隆抗体是肾移植受者发生肿瘤的极其重要的危险因素。而进一步的研究显示，其致癌性与药物剂量无明显相关性，但是出现这种结果可能与病例数少有关。

2.1.5　细胞因子作用抑制剂　

　　雷帕霉素在结构上与他克莫司相似，但是具有完全不同的作用机制。雷帕霉素可以通过阻断mTOR通路，抑制免疫细胞的生长与增殖。同时，雷帕霉素还可以将细胞滞留于G1期，使细胞不能进行DNA复制，不能进行正常的细胞分裂。此外，雷帕霉素可调控肿瘤细胞自噬并改变肿瘤生长的微环境，进而诱导肿瘤细胞凋亡。而且，雷帕霉素能够抑制新生血管生成，抑制VEGF诱导的血管内皮增殖，从而抑制肿瘤发展和侵袭。

2.2　病毒感染　　

　　肾移植术后患者由于长期服用免疫抑制剂而处于低免疫状态，此时患者容易受到病毒感染或潜伏感染再次激活，从而导致宿主细胞发生癌变。一些肿瘤在移植术后发生很快，这与病毒的致癌性有关，而初始的免疫抑制治疗可能促进了病毒无限制的复制。Van等人发现，在移植受者中，因移植肾衰竭而减少或停用免疫抑制剂后，病毒相关恶性肿瘤的发病风险降至与移植前透析病人一样的水平。

2.2.1　HPV与肿瘤　

　　研究显示，超过99%的宫颈癌、85%的肛门癌以及50%的阴道、阴茎和外阴癌归因于HPV感染。有关HPV感染的Meta分析显示，欧洲最常见的HPV感染类型是HPV-16和HPV-18型，其近期感染率在高级别鳞状上皮内病变患者、宫颈上皮内瘤变2～3级患者以及侵袭性宫颈癌患者这三类人群中分别高达52%、61%和76%。Alemany等人对1940～2007年间自中南美、亚洲和欧洲11个不同国家诊断侵袭性宫颈癌的患者进行统计分析，结果显示，在所有HPV-DNA阳性的侵袭性宫颈癌患者中，HPV-16和HPV-18仍然是最常见的两种类型，且在任何时期都没有显著变化。目前发现，HPV疫苗是预防宫颈癌非常有效的工具。

　　在一项对非吸烟饮酒者中发生口腔鳞状细胞癌的患者的研究中显示，口腔鳞状细胞癌与HPV-16感染有关。此外，国内有学者发现HPV-16也可增加食管癌的发病风险，尤其是在食管癌高发地区。

2.2.2　EBV与肿瘤　

　　EBV与霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和PTLD的其它临床类型有关，同时也与鼻咽癌和平滑肌肉瘤有关。EBV在一般人群中很常见，根据血清学调查，全世界大部分地区90%的成年人具有EBV暴露史。接近80%的PTLD是由EBV诱导的B淋巴细胞增殖所导致的，剩余20%的PTLD主要是由T淋巴细胞增殖所导致的，其中三分之一由于EBV引起。Cho等人对740例移植患者共9779个血样进行回顾性分析，分析EBV-DNA含量与PTLD的关系，结果显示EBV病毒血症在PTLD患者中发生的频率明显升高，多因素分析结果显示，EBV病毒载量峰值水平与PTLD发展有关。EBV导致淋巴瘤的机制尚未明确，但可能与一些介导淋巴瘤发生的跨膜蛋白有关。Bieging等人应用LMP2A转基因小鼠模型证实，LMP2A蛋白是导致弥漫大B细胞淋巴瘤发生的重要因素。

　　EBV与鼻咽癌的发生关系密切，在大多数亚洲患者和75%白种人患者体内可以检测出EBV-DNA。钟琼等人探讨了血浆中EBV的拷贝数及阳性率与鼻咽癌肿瘤大小的关系，发现两者呈正相关。此外，Nishikawa等人发现，EBV与胃癌的发生有关。

2.2.3　HHV与肿瘤　

　　HHV-8感染与卡波西氏肉瘤有关，同时也与原发性渗出性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤有关。HHV-8感染存在地域差异，地中海和非洲更为高发，该地区一般人群中约30%～50%血清学阳性，而东南亚和北欧地区患病率仅为20%。Hernández-Sierra等人对5个移植中心12例患有卡波西氏肉瘤的受者进行分析，结果发现，全部受者的组织中均发现HHV-8感染，而mTOR抑制剂对该肿瘤具有抑制作用。

2.2.4　HBV/HCV与肿瘤　

　　众所周知，HBV和HCV病毒可引起人类急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝癌，根据目前统计，全球约80%的肝癌是由HBV和HCV两种病毒的长期感染引起的，其中HBV所占比率更大。根据我国学者的统计，全国肾移植术后肝癌的患者中，超过60%为HBV/HCV感染，且以HBV感染为主。Ridruejo则认为，长期进行HBV相关治疗可以降低肝细胞癌的发病风险。此外，我国有学者发现，HBV感染还与胃癌的发生有关。

2.2.5 其它病毒与肿瘤

　　梅克尔细胞癌常见于移植受者人群和HIV感染人群，在一般人群中极少见，是一种具有侵袭性的、主要发生于皮内的神经内分泌恶性肿瘤。研究发现梅克尔细胞癌与梅克尔细胞多瘤病毒感染有关。另外，研究显示BK病毒感染与移植后尿路上皮肿瘤的发生发展密切相关。

2.3　马兜铃酸与肿瘤　

　　马兜铃酸(AA)具有抗感染、利尿、祛痰等药理作用，曾在中医临床上广泛应用。经研究发现，导致此类肾病的药物中含有AA，这可能是由于其中一种中药成分“汉防己”被“广防己”替代导致。AA具有致癌作用，长期服用含有AA的药物可导致肿瘤，泌尿系统肿瘤如膀胱、肾盂及输尿管移行细胞癌，消化道肿瘤以结肠腺癌和肝细胞癌为主，乳腺癌以浸润性导管癌为主。

　　AA与DNA片段特异性结合后会形成AA-DNA加合物，该加合物可引起p53基因突变而导致肿瘤的发生。在Jelakovi!c等人进行的对照研究中，马兜铃酸肾病合并上尿路上皮细胞癌的患者中70%可以检测到AA-DNA加合物，94%患者TP53基因存在A︰T＞T︰A突变，而在单纯上尿路上皮细胞癌患者中未发现任何AA-DNA加合物或基因突变。一些学者对台湾地区服用过含马兜铃酸药物的患者进行了相关研究，结果也发现TP53基因上A︰T＞T︰A的颠换突变。这也是上尿路移行细胞癌中最主要的突变类型。

2.4　环境因素　

　　累积的阳光暴露量导致肾移植术后皮肤癌的发病率增加。皮肤癌更好发于身体的暴露在光照下的部分。在某些地区比如澳大利亚由于臭氧层空洞以及增加的阳光暴露量导致这些地区的皮肤癌发病率高于其它地区。

2.5　HLA与肿瘤　

　　研究发现，HLA参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视，从而导致肿瘤的发生与发展。

　　原发性肝癌是最常见且具有遗传倾向的恶性肿瘤之一。研究显示，HLA-B18等位基因频率在肝癌病人中显著增高，HLA-A4等位基因在肝癌患者中显著增高，DR3/MICA-A4/B18单倍型与肝癌的发生关系密切。此外，DRB1*07、DRB1*04、DQB1*02为导致HCC的危险因子，而DQB1*06、DRB1*15为保护性因子。

　　HLA还与多种血液病的发生有关。研究显示，HLA-B51、DRB1*09、DQB1*03单倍型与韩国人非霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞型淋巴瘤的易感性有关。也有研究显示，HLA-DRB1*16等位基因、HLA-DRB1*15-DQA1*0103-DQB1*06011和HLA-DRB1*16-DQA1*01021-DQB1*0501单倍型易发生急性白血病，而HLA-DRB4等位基因易发生慢性白血病。

　　此外，遗传因素在其它肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌、脑神经胶质瘤、卡波西氏肉瘤等的发生中也起到重要作用。

2.6　其它遗传因素　

　　研究显示，年龄、男性、白种人和吸烟因素与肾移植术后肿瘤有关。Caillard等人在对法国单中心PTLD的患者危险因素进行Cox模型多因素分析中发现，PTLD的发生不仅与EBV感染有关，同时与年龄47～60岁和大于60岁，以及5～6个HLA错配、诱导治疗等多个因素密切相关。Kasiske等人则利用美国OPTN的数据，应用Cox比例风险模型，对PTLD相关危险因素进行回顾性分析及病例对照研究，结果显示，PTLD的发生与年龄增长以及白种人均有关系。

3　小结　

　　综上所述，肾移植术后肿瘤发病率高，且不同地区发病类型有所差异。肿瘤由多因素共同作用导致，具有侵袭性强、复发转移率高等特点，预后较差。对于肾移植术后患者，应严密监测并筛查肿瘤，早诊断、早治疗是提高患者生存率的关键。

参考文献　略