环孢素A药动学／药效学／不良反应的影响因素分析

大光

环孢素A药动学／药效学／不良反应的影响因素分析
作者：丁伶清1，2，田雪梅2，王彦娥2，宋洪涛1
作者单位：1.南京军区福州总医院药学科；2.沈阳药科大学药学院
来源：《中国医院药学杂志》 2016年11月 第36卷第21期


　　环孢素A（CsA）是钙调磷酸酶抑制剂，特异且可逆地作用于辅助性T淋巴细胞，直接或间接地抑制机体免疫。虽然它已成为器官移植界和治疗自身免疫性疾病（如银屑病、白血病）的基本药物，但实现其临床合理使用及患者个体化用药仍任重道远：CsA治疗窗窄，口服给药吸收差且不完全，CsA生物利用度（F）差异极大，长期用药不良反应频发。因此，有必要对其药动学、药效学及不良反应的影响因素（如药物和遗传等）进行分析总结，为临床合理用药提供参考。

1　药物因素  

1.1　血药浓度　

　　CsA有效治疗窗浓度与中毒浓度之间存在部分重叠，低于有效血药浓度范围易致排斥反应或诱发自身免疫性疾病，高则引起感染或肝、肾及中枢神经系统损害。同时，由于CsA血药浓度与血生化指标变化并无相关性，无法根据临床检查指标调整剂量，因此临床的主要困惑是难以确定一个合适的个体化治疗窗。

　　一项Meta分析指出骨髓移植术后服用CsA能造成严重的浓度依赖性毒性反应，相对危险系数为6.17。文章提到，CsA血浓在150～250ng/mL之间波动时，不良反应发生风险增加。另外一项资料分析发现，术后第3周CsA的最低血药浓度低于200ng/mL的患者更易出现严重排斥反应。因此建议骨髓移植患者进行常规血药浓度监测以便调整剂量，警惕不良反应和排斥反应的发生。

　　CsA对器官的损害程度和血药浓度也有关，文献指出在较高的血药浓度下，CsA致药物性肝损伤的发生明显增加，一般多发生于CsA血药浓度大于200ng/mL的患者。AKI（急性肾损伤）是移植早期常见的并发症（21.5%）。据报道，CsA血药浓度超过200ng/mL时是移植患者AKI发生的高危因素，尤其是当两性霉素B与之联用时将显著增加其对患者的肾毒性，因此控制CsA血药浓度在200ng/mL以内、根据肌酐清除率随时调整其剂量是减少肝肾功能不全的有效措施。

1.2　治疗药物监测　

　　目前临床上的争论主要集中在C2（给药2h后血药浓度）监测是否较C0（用药前的血药浓度）监测更敏感、有效地反映CsA暴露量，亦提出是否有必要进行长期CsA浓度监测。

　　目前，C2水平的测定已用于进行过肾和心脏移植的住院和门诊患者。78例肾移植患者术后6个月内C2监测较C0更敏感预测急性排斥反应或药物毒性的发生，提示C2法能减少排斥反应的发生率和严重程度。这一结论同样适用于心脏移植受者。但上述结果不能必然推知其他类型移植患者。采用广义估计方程法（GEE）分析肺移植受者血药浓度与肺功能指标的相关性，发现用力肺活量、收缩压值与C0值相关，与C2无相关性。参照一项儿童研究，儿童造血干细胞移植术后CsA血药谷浓度和峰浓度与急性移植物抗宿主病及不良反应间均有一定相关性，二者哪个相关性更好还需进一步加大样本量的研究。临床需要更多证据来支持C2监测可最终取代C0监测。

　　目前尚缺乏数据表明CsA浓度监测用于预防排斥反应和评价总体用药安全的长期临床收益。来自稳定肾移植持续3年的C2监测提示，C2监测法可用于控制高血压、血脂紊乱，亦可用于预防慢性肾同种异体移植物功能障碍，从而获得临床收益。有学者建议，给予低剂量CsA时（如用于治疗银屑病）不必进行治疗药物浓度监测（提供患者临床状况及监测肾功能即可）。

1.3　给药频率　

　　临床已经证明相同剂量不同给药次数能够改变CsA体内药动学。钱方等研究表明，在总剂量一定的情况下，减小CsA单剂量，增加服药次数，对其生物利用度无明显影响，Cmax却明显降低，进行剂量归一化后的AUC无显著差异。因此少量多次给药保证CsA处于有效治疗窗浓度的同时不良反应发生风险降低。据报道，相同剂量情况下，每天3次与每天2次服用CsA药动学变化，发现前者的CsA峰浓度较后者低（1016ng/mL vs 1620ng/mL）。

1.4　给药方案的调整　

　　CsA的主要不良反应如肾毒性、高血压与剂量相关。利用免疫抑制药之间的协同作用，小剂量CsA联合其他免疫抑制药用药的抗排斥反应方案已达成共识。分析多种移植类型患者的术后资料发现，新三联方案［MMF（吗替麦考酚酯）＋泼尼松＋小剂量CsA）］与旧三联方案（ATX＋泼尼松＋推荐剂量CsA）相比，急性排斥及不良反应如肝肾毒性发生率降低，移植物1年存活率提高了3%。这里要注意的是，新三联方案中的小剂量CsA用药前后患者的肾功能并无明显差别（P＝0.098），而若采用常规剂量的CsA，则肾功能明显降低（P＝0.028）。一项长达10年的前瞻性、随机对照研究探讨了新三联方案的长期临床收益，发现新三联方案能降低急性排斥反应发生率，但并未发现存在帮助移植物恢复及提高患者生存率的临床优势。

　　此外，有学者进一步比较了MMF＋泼尼松＋小剂量CsA方案与伊罗莫司＋泼尼松＋小剂量CsA方案的临床效果，指出伊罗莫司方案只有在无蛋白尿患者身上才观察到与MMF组相同的临床指标。该团队对研究对象继续随访一年后发现，伊罗莫司组肾小球清除率仍低于MMF组，长期收益远不如MMF方案。近年多数研究也表明CsA与MMF合用的临床效果较伊罗莫司更好，但尚未有循证医学支持该结论。

1.5　合并用药　

　　根据美国权威Drugs.com的记录，接受CsA治疗患者合并用药种类数达800种，一般为以下几类：降低排斥风险的免疫抑制剂；各种抗感染药；预防及治疗因CsA所引起的主要不良反应的药物，如保肝药物、降压药物。CsA几乎完全由P-gP转运、CYP3A酶代谢，肝酶诱导剂或抑制剂能影响CsA血浆浓度从而增加或降低其临床治疗效应和毒性效应。与CsA相互作用的代表性药物的最新研究情况见表1。

表1　与CsA相互作用的代表性药物的最新研究情况
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药物名称／　　研究对象及研究设计／　　结果及分析／　　参考文献
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霉酚酸酯／23名心脏移植患者／CsA剂量以42.5%的速率递减，患者心血管疾病风险降低／Senft J D

西罗莫司／　　／西罗莫司与CsA合用对人肾小球细胞具有协同的肾毒性，应谨慎联用／O＇Connell

保肝药物／对56名肾移植患者进行用药分组／除还原型谷胱甘肽注射液外，其他保肝药物（复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱注射液、异甘草酸镁）均导致CsA血药浓度升高／乔小云

CCB／27名合用CsA与CCB患者／CsA导致18名患者新发牙龈增生，并促进牙斑的生成／Cota LO

拉西地平／22名白血病儿童患者／患者血压降低，同时肾功能并未发生损害，提示拉西地平可能是接受CsA治疗儿童的首选降压药／Bernard,E

地尔硫卓／试验组636名服用地尔硫卓，对照组84名进行空白对照／CsA浓度升高，2组不良反应发生率分别为13.2%与7.9%，肾功能恢复时间加快／吴君雪

莫西沙星／11名发生尿道感染的肾移植患者共服CsA与莫西沙星1周／CsA浓度在用药前后并无明显区别，提示不同的喹诺酮药物经肝药酶生物转化的程度不尽相同，是否会造成血药浓度升高还需进一步研究／Capone,D

米卡芬净钠／15名造血干细胞移植患者按剂量分成高、中、低3组／3组间CsA C0、C3并无统计学差异，提示高剂量米卡芬净钠是安全的／Inoue,Y

特拉匹韦／10名健康志愿在第一天进行CsA单药治疗，第9天CsA与特拉匹韦合用／CsA体内清除率下降及药物暴露量提高4.6倍，半衰期从12h升高到42.1h，提示CsA发生不良反应的风险升高／Garg,V

抗艾滋病病毒药物／52名接受肝肾移植的艾滋病患者／CsA体内清除率下降及生物利用度提高30%，AUC升高呈时间依赖性；奈韦拉平对CsA的代谢并无影响／Frassetto,L
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1.6　剂型因素　

　　微乳制剂：与山地明（乳化CsA）相比，新山地明（微乳化CsA）给药后CsA吸收变异性降低，相对生物利用度增加74%～193%，CsA最低浓度与AUC之间相关性更明显，且新山地明对胆汁吸收依赖程度低，高脂食物对其浓度的影响降低。现有的资料表明，山地明按1∶1转换成新山地明之后，全血中CsA的最低浓度相似。但许多患者可能出现峰浓度（Cmax）升高以及AUC增加，患者改服新山地明应根据服用山地明4～7h的谷浓度调整剂量；肾病综合征患者、风湿性关节炎患者、银屑病患者的最初剂量为山地明的70%。

　　纳米颗粒：纳米颗粒的保护作用和生物黏附性能提高口服CsA的生物利用度。最近报道CsA纳米颗粒用于治疗干眼病，眼膜中纳米颗粒的AUC0－24h高于微乳剂。其机制为带正电的纳米颗粒与眼膜负电层结合，使药物滞留时间延长，继而泪液膜中的CsA浓度升高。

　　气雾剂：CsA气雾剂预防肺移植术后排斥反应的关注度不断升高。研究人员发现气雾剂能增加CsA在肺泡表面的沉积，降低其在身体其他部位的滞留量，降低了不良反应风险，同时认为CsA气雾剂3次／周就能有效保证肺泡中CsA的治疗浓度，效果同2次／日／周无统计学差异。另一项研究也证实了这一观点。

2　遗传因素

2.1　CYP3A4基因多态性　

　　CYP3A亚族（主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43组成）是人肝脏中含量最丰富的P450形式，占CYP含量的20%～60%。许多药物氧化、还原反应都通过CYP3A4和CYP3A5催化来完成代谢。

　　CYP3A4*1B（392A＞G）是研究较多的SNP，在中国人中的发生频率＜2%，其对CsA血药浓度的确切影响目前尚无定论，一种被引用较多的说法认为CYP3A4*1B携带者体内清除CsA速率高于CYP3A4*1携带者。Crettol等在73名肾移植患者中发现，在移植术后1月、3月、12月内，CYP3A4*1／*1野生型纯合子患者所需CsA剂量均明显低于CYP3A4*1／*1B杂合子或CYP3A4*1B／*1B突变型纯合子患者。

　　CYP3A4另一个研究较多的位点是CYP3A4*18B（20070T＞C），它在中国人群中的突变频率为1%～3%，其基因突变会提高代谢酶活性，使CsA清除率升高继而血药浓度降低。刘慧明等人探讨359名肾移植患者CYP3A4*18B与CsA血药浓度的关系，数据提示术后3个月，CYP3A4*1／*1和CYP3　A4*1／*18B型患者的谷浓度比CYP3A4*18B／*18B患者高（（252.91±88.80）ng/mL、（248.52±83.22）ng/mL vs. （215.24±25.26）ng/mL）），同时诱发肝损害风险高于后者。

2.2　CYP3A5基因多态性　

　　在肠道及肝脏中分布极少的CYP3A5却是肾脏最主要的CYP3A酶，能催化CsA代谢生成3种初级代谢物（AM1，AM9，AM4N）中的一种，AM9。在已发现的至少11个SNP中，CYP3A5*3（6986A＞G）的受关注度最高。研究发现，*1突变为*3会引起MＲNA剪接缺陷，使糖代谢酶表达量明显下降，从而引起CsA半衰期的改变，故CYP3A5*3基因被称为CYP3A5 non-expressers。目前就CYP3A5*3基因多态性降低体内CsA清除率这一观点也是有争议的。支持方认为，CYP3A5*1／*1型患者需要更高剂量的CsA才能达到相同目标的血药浓度。Zhu等对1742名肾移植患者进行Meta分析，结果证明*1／*1、*1／*3型患者*的校正剂量谷浓度C0／D显著低于*3／*3型患者。反对方却提出质疑，如Bouamar认为CYP3A5*3基因型与CYP3A5*1／*1基因型组的给药剂量无统计学差异。

2.3　MDR1基因多态性　

　　MDR1C1236T基因多态性：MDR1第12外显子上的碱基突变（1236C＞T）虽不会引起氨基酸改变，但会影响P-gP的表达。Mariano等随访肾移植患者12～20年，发现CC型与CT型携带者CsA暴露量显著低于TT型携带者（P＝0.0001）。但是也有报道显示肾移植早期C1236T基因多态性与CsA的C0／D无关。

　　MDR1G2677T／A基因多态性：MDR1另一个也是唯一一个在相同的基因座上有3个等位突变基因的位点是21外显子的错位突变（2677G＞T／A），突变导致P-gP亲脂性增加，与CsA的结合力也就更牢固。张羽等发现术后7～18D TT型患者CsA的C0／D显著高于GG和GT型患者（90.4±24.5 vs. 67.8±26.8，P＜0.001）。谢宇等观察到突变型（T、A携带者）C0／D值高于野生型（GG型），3个月内的急性排斥反应发生率低于野生型，但组间的不良反应率无明显差异。

　　MDR1C3435T基因多态性：MDR1第26外显子的碱基发生转变，由T替换C（3435C＞T），会使P-gP在十二指肠的表达发生变化，从而影响P-gP底物的肠道吸收。李海菊等通过荟萃分析提示CC型患者的C0／D显著低于CT型和TT型患者（P＜0.01）。另外，Moore等在肾移植患者研究中发现TT型携带者发生CsA致肾毒性风险更高（P＜0.05）。但是，在一项纳入945名肾移植患者的DeKAF研究中，发现MDR1C3435T与C0的相关性无统计学意义。

2.4　PXR基因多态性　

　　孕烷X受体（PXR）为CYP3A以及P-gP编码基因共同的上游调控基因，因此PXR的基因多态性也可能通过影响CYP3A、MDR1的表达间接影响CsA的药动学。PXRC24381A在中国人的突变频率为31.2%。石秀锦等人筛选了59名稳定期心脏移植患者PXR基因的8个TAGSNP，发现仅PXRrs1523127（C24381 A）基因型与CsA血药浓度显著相关：拟取得相同的血药浓度，携带AA型患者要比AC型和CC型患者服用更高剂量的CsA。

3　展望  

　　当前众多基于CsA的研究大多围绕如何更好地让CsA真正发挥它的作用，以便实现个体化用药方案，影响CsA药动学、药效学及不良反应的众多因素也逐渐进入临床医师及患者的视野：除了遗传因素，年龄、机体功能、疾病等在CsA的发挥也起到举足轻重的作用，或许还有更多未知因素还有待后续的研究去挖掘、证实及攻克，临床工作人员应根据CsA在不同疾病、不同移植患者、不同时间段的变化巧妙掌握剂量，达到治疗规范化。

参考文献：略

盛肾哥

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