免疫抑制剂副作用，与肠道菌群失调有关吗？

大光

化疗副作用大，肠道菌群失调的错？
作者：杜玮南
来源：【原创】为肠之道（2017-08-20）

浅谈肠道菌群对癌症病人化疗效果的影响

　　放疗、化疗和免疫治疗在对抗癌症的过程中占有非常重要的地位。肿瘤的手术切除只在早期可以发挥作用，一旦出现了转移，其效果就大打折扣了。这时候就要依靠放化疗和免疫治疗。

　　化疗是应用最普遍的癌症治疗方法。但是其最大问题是，它并不是特异性针对癌细胞的，所有生长迅速的细胞（包括造血细胞、毛囊细胞、肠道上皮细胞）都会被它们杀伤，因此它无法区分癌细胞还是正常细胞，因而是通杀的。
这就是大家都不喜欢的方面：化疗的副作用。

　　几乎所有化疗病人都会出现脱发，造血系统抑制和胃肠道症状。胃肠道粘膜炎在接受放疗和化疗治疗的大多数病人中会发生，表现为胃肠道的炎症和溃疡，其症状包括腹泻、腹痛、出血、疲劳、营养不良、脱水、电解质紊乱、感染等等，严重影响了病人的康复。这些副作用也极大地限制了化疗的临床应用，造成它在杀伤癌细胞的同时却又损害了人体的健康，也累及免疫系统，反而限制了病人的康复。

　　这些不良反应的发生，除了化疗本身所导致的促炎作用和致细胞凋亡以外，可以说肠道菌群在粘膜炎发生中处于中心位置。

　　更准确地说，失衡的肠道菌群跟化疗反应的严重程度是成正比的。

　　已经知道肠道菌群失调以后可能会导致大肠癌（参见“大肠癌是怎么发生的”https://mp.weixin.qq.com/s?__biz ... =21#wechat_redirect），但是平衡的肠道菌群却有可能会显著改善化疗副作用。

　　当我们观察肠道菌群时，一定不要把它作为性质相同或相近的同一类微生物来看待。请记住它们是具有巨大差别的细菌集合体，一种组合和另外一种组合可能会有着截然不同的功能。

　　当肠道菌群失衡时，那种组合是无法有效保护人体健康的，只有健康和谐的菌群才能提供有效的保护。

　　作为一个整体，肠道菌群号称人体的第二基因组，含有多达人体基因总数的150倍之多（总数多达300万个基因），而且有大量的各种各样的酶类，可以代谢体内花样繁多的化学分子，与人体自身基因组一起共同影响着机体代谢。

　　更为重要的是，它们可以降解的化合物还包括常用的化疗药。

　　化疗药物分为烷化剂、重金属盐、抗代谢药、细胞毒性抗生素、和纺锤体毒性药物等等。

　　化疗药本身就是一些化学分子，这些分子在细菌的酶催化作用下变成另外的化学分子，对人体或者细菌会产生另外的影响。这种影响或好或坏，取决于实际变化。

　　目前已知在癌症病人化疗过程中，肠道菌群对疗效有三种可能的影响：一是增强化疗效果；二是导致化疗失效，或者导致效果打折扣；三是效果挺好，但是有严重毒性作用。

　　虽然我们非常期待第一种影响，但是结果往往是我们无法控制的。

　　癌症病人对化疗药物的反应千差万别，毒性反应也有很大变异，这种差异部分地是因为肠道菌群组成上的差异所致。

肠道菌群在化疗中的作用

　

　　因为化疗使用最普遍，毒副作用最多，我们就先来谈谈化疗过程中肠道菌群的角色。

　　目前认为，肠道菌群可能是通过以下几种机制来影响化疗效果的：转位、免疫调节、生物转化、酶降解、以及多样性减低。

　　转位是指细菌穿过肠道屏障进入身体内环境；免疫调节很显然就是影响人体的免疫功能；生物转化功能包括很多化学反应，比如还原反应，水解反应，可以把药物分子转变成其它分子，会影响药物的功能；酶降解是指把药物降解成小分子。多样性减低是指肠道菌群的部分种属大幅度减少甚至完全消亡。肠道细菌在用化疗药处理以后，丰度和多样性均有下降。

　　此外，某些肠道细菌还可以通过影响药物的物理结合来降低吸收率。

　　基本上，大部分化疗药物对人体的副作用都脱不了这些影响，可能会通过一个或者多个作用来体现出来，只是在具体的程度上有一定区别。

　　现在已经有多方面的科研结果证实了肠道菌群对化疗及其副作用的影响。

　　环磷酰胺和阿霉素都可以引起小肠绒毛缩短，炎症细胞聚积，和肠道屏障完整性被破坏，共生细菌会因此转移到其它淋巴结。环磷酰胺治疗后，肠内的总细菌量并未减少，但是乳酸杆菌和肠球菌丰度却有明显减少。通过这个细菌丰度减少可以影响免疫系统。

　　奥沙利铂和顺铂这样的铂类药物可以引起严重的肠道毒性作用，因为它会对肠道粘膜细胞产生毒性作用，这样就可以破坏肠道屏障功能。一旦肠道屏障功能被破坏，细菌就会通过转位进入其它组织器官，并且对其产生影响。

　　奥沙利铂和顺铂对无菌小鼠的皮下肿瘤的抗肿瘤效果很差，如果用广谱抗生素认为杀光肠道细菌以后也有类似的结果。如果用嗜酸链球菌（一种益生菌）再度引入小鼠体内，则这种铂剂的抗肿瘤效果又会得到恢复。这说明肠道细菌会增加化疗的效果。

　　在肠道菌群悉数灭光的小鼠，铂剂的细胞毒性效应和小鼠的长期生存率都下降，这表明肠道细菌组成成分参与调节过程。

　　这些结果从反面又验证了好的肠道细菌在化疗中对人体的保护作用。

　　有临床研究对28个非何杰金氏淋巴瘤病人进行了5天的骨髓抑制化疗，发现所有病人都出现了胃肠道粘膜炎症相关症状，细菌的丰度和多样性均下降。

　　大鼠实验中，用氨甲喋呤处理后发现那些粘膜炎严重的动物，肠道细菌的丰度也有全面减少，厌氧菌减少了13倍之多，链球菌下降更是高达300倍，而杆菌属相对增多，并且伴有腹泻和微绒毛缩短。

　　更有意思的发现是，如果用广谱抗生素让小鼠肠道细菌灭活以后，小鼠对氨甲喋呤所诱导的肠道损伤更加敏感，也就是肠道炎症症状更加严重。

　　抗生素治疗在癌症化疗中被作为一种广泛用于预防败血症的治疗手段，但是，殊不知，这种方法反而破坏了人体的肠道菌群，导致人体发生很多不期望的通过艰难梭杆菌的腹泻。而且，在美国，尽管采取了这种预防性抗生素治疗，仍然有27%的病人在化疗期间出现了细菌性感染。

　　伊立替康可以引起40%的化疗病人出现严重腹泻。它的活性代谢产物叫SN38，在肝脏内被代谢成无活性形式SN38G，然后在通过胆管排到肠道内。有意思的是，部分细菌的葡糖苷酶可以把这个葡萄糖苷酸切掉再加以利用。但是不幸的是把这个SN38G又重新转变成有活性的SN38，因此就引起了腹泻。这种酶可以在40%以上的细菌中发现。它可以增加粪梭菌和肠杆菌的丰度，二者的改变会导致肠道细菌更加有致病性。

　　除了口服药物，部分化疗药需要通过肝脏进行排毒，再通过胆管排泄到肠道中。在肠道中跟肠道菌群的亲密接触就会让这些药物被肠道细菌进一步代谢和重吸收，并且以此来影响化疗效果。

放疗和免疫治疗的副作用与肠道菌群的关系

　

　　不仅仅是化疗会影响肠道菌群，放疗和免疫治疗也同样会影响肠道菌群。

　　目前已知部分放疗病人，尤其是做腹部和盆腔部放疗的病人，可以发生严重的放疗反应，包括口腔粘膜炎，肠道病（比如便秘、腹泻等问题）这样的消化道反应。但是具体的菌群失衡类型，目前还缺乏研究资料。

　　已经证明益生菌对放疗诱发的肠道疾病有保护作用。比如大菌量的多益生菌组合VSL#3对盆腔放疗所致的肠道毒性可以有保护作用，可以显著减轻放疗所致的腹泻。

　　有意思的是，动物实验研究发现，小鼠白天放疗比晚上放疗对毒性更敏感。这个意味着什么呢？目前尚不清楚，也许跟生理节奏有关系？也许肠道菌群也有生理节奏？目前还缺乏资料。

　　下面再谈谈免疫治疗和肠道菌群的关系。

　　目前主要的抗免疫治疗包括CTLA4抗体和PD1抗体等。它们都属于免疫检查点抑制剂，有强大的抗肿瘤活性，而且长期生存率比较高。在癌症的治疗中非常有前景。

　　但是，它们会诱导肠炎、脑垂体炎（CTLA4抗体）；或者甲状腺功能异常和肺炎（PD1抗体）等副作用。PDL1抑制并不会诱导肠道损害，但是抗CTLA4抗体可以诱导肠道粘膜损伤，而且这种损伤可能跟肠道菌群改变有关。

　　用抗CTLA4抗体治疗的癌症病人中，拟杆菌菌门丰度增加。

　　在无菌小鼠，用抗CTLA4抗体治疗皮下肿瘤效果很差。无细菌小鼠口服脆性双歧杆菌后，就可以恢复抗CTLA4抗体的治疗反应。益生菌组合治疗还可以显著降低肠道损害和肠炎发生。

　　因此，为了减轻化疗的副作用和增强化疗的有效性，通过肠道菌群入手应该是非常有前景的路线。

如何有效缓解放化疗的副作用？

　　很多癌症治疗方法不但会影响人体代谢，同样也会显著影响人体肠道菌群的平衡。

　　既然肠道菌群跟人体健康的关系如此之密切，可以预见，良好的肠道菌群一定会让人受益无穷。根据前面的论述，通过调理肠道菌群，一定也可以减少化疗副作用，甚至可以增加疗效。

　　对化疗病人而言，最期待的肠道菌群的效果自然是有强大的癌症细胞杀伤作用，最低的化疗反应和毒性，和激发强大的免疫反应等反应。

　　来自人体研究和动物实验的结果都证实，用益生菌、益生元或者二者合一可以在预防化疗所致的粘膜炎上有效果，而且很少会导致败血症。

　　另有研究发现多样化的肠道细菌有助于对抗化疗相关的血液细菌感染。

　　喂食鱼油、高蛋白和某种益生元的动物，绿脓杆菌感染的严重性和发生率都比较低。

　　癌症代谢的营养调理（通过节食，限制碳水化合物，限制氨基酸和生酮饮食）也是一个逐渐显露头角的治疗方法，有些证据发现节食可以让化疗的副作用减轻，比如阿霉素相关的呕吐会减轻。

　　在接受5-氟尿嘧啶化疗的150个大肠癌病人的随机研究中，鼠李糖乳杆菌LGG补充物可以减少严重腹泻和腹部不适感。

　　一个含有42个化疗儿童的随机研究中，实验组用10亿活细菌菌株（双歧杆菌Yakult菌株）每天三次化疗前2周开始，持续6个星期，可以发现该组发烧的发生率明显下降。

　　鞣花酸，石榴、坚果和葡萄里可以看到的多酚化合物，可以被肠道菌群代谢成多种尿石素。其中的尿石素 A具有抗结肠癌增生作用。在体外实验中，如果和5-氟尿嘧啶合用，发现后者的抗癌效果更好。

　　提取自鱿鱼的一种多糖也可以改变环磷酰胺所致的肠道菌群组成改变。特别重要的是，双歧杆菌会增加，肠杆菌会减少，进一步表明癌症化疗时用营养调理的方法可以让人体免受副作用的刺激。

　　有人发现一个VSL#3多益生菌组合可以大幅减少伊立替康治疗的大鼠里腹泻和减重的发生率。

　　肠道菌群与宿主呈现互利关系，可以调节免疫，促进骨髓造血功能。因此它可以对抗化疗药的抑制免疫系统和抑制造血功能的副作用。

　　恶病质是晚期癌症病人的常见症状。研究发现单纯用益生菌或者与益生元合用可以增加恶病质癌症病人的体重。

　　免疫治疗的有效性仍然受限于免疫反应的千差万别。

　　许多肿瘤会逃避抗肿瘤免疫，而且在很多癌症病人，抗肿瘤免疫也是受到抑制的。好消息是，它可以被重新激活。肠道菌群可以调节免疫反应，这为提高治疗有效性提供了新思路。

　　一旦鉴定出影响化疗反应的肠道菌群组成成分，下一个挑战就是如何调整病人的肠道菌群组成。

　　某些特别的食品补充物可以作为化解化疗毒性的有前景的成分，比如人参。甚至认为它有抗肿瘤治疗效果。人参的主要成分，人参皂苷，可以被肠道细菌代谢成原人参萜二醇（PPD），有意思的是PPD和5FU在一起使用，然后可以让5FU对大肠癌细胞系的杀伤作用显著加强，促进5FU的化疗效果。

　　减少伊立替康的胃肠道毒性作用的另外一个方法是，利用中药黄芩汤，这个中药可以促进肠道干细胞的再生，减轻肠道的异常反应。

　　应该会有许多中药对化疗副作用有减轻作用，这种作用应该就是通过影响肠道菌群做到的。现在已经有的研究只是一点皮毛而已。

　　当然今天对各种化学物质在肠道内转化和相互影响的关系也同样只是了解了一点皮毛。

　　Herbalmicrobiomics，这是我创造的一个新词，指的是研究如何用中草药来对肠道菌群进行影响并且将来可以用于临床治疗。这是因为我坚定地相信中药对疾病治疗和调理的作用。而且现在已经有了越来越多的证据证明了这点。

结  论

　

　　化疗开始时的肠道菌群状态可以造成人体的化疗反应千差万别。

　　内源性免疫和肠道菌群共同介导化疗诱导的毒性。

　　肠道菌群对个性化的癌症治疗方案是至关重要的。

　　终极目标是揭秘细菌菌株或者组合是通过研究如何减少细胞毒性来促进抗癌治疗，达到既精准，又个性化。


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大光

我们服用各种免疫抑制剂，与化疗有相似之处吗？

免疫抑制剂的各种副作用，也与肠道菌群失调有关吗？

为减轻免疫抑制剂的副作用，通过肠道菌群入手会成为有前景的路线吗？

请讨论。

大光

仅供参考：

《常饮酸牛奶能缓解环孢素药物的副作用》
作者:雷新时

   　我叫雷新时,男,58岁,退休职工,于2003年元月成功作了肾移植手术,术后坚持长期服用环孢素。但从第八个月开始感觉胃肠道不适，导致大便不通秘结，非常痛苦。2003年9月入宝鸡市中医院肾病科治疗。住院十天后经各种药物医治，收效甚微。后经主任医师马宝梅大夫建议在服药之前半小时饮一杯酸牛奶试之，此后我每在服药前饮用酸牛奶150克，经半个月饮用，疗效显著，大便通畅，病情解除。出院后我一直坚持服药前服用酸牛奶至今。
    通过一年的实践，身体再未发生任何不良反应，食欲增加了，人也精神了，经过多次定期体检一切良好。特向有同类病情的肾友们推荐，不妨一试。（摘自《亚洲肾友》第18期）

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《乳酸菌可降低抗癌剂（副）作用》--《广东奶业简讯》1996年06期

　　据《日本经济新闻》报道:乳酸菌可降低抗癌剂副作用和增强肾功能。日本日日制药公司的研究小组通过动物实验确认,乳酸菌在加强肠内免疫力后，可提高肾脏的功能。研究成果表明，将干燥后的乳酸菌投于因服用抗癌剂而发生肾功能障碍的小鼠，结果这些小鼠的肾功能得到恢复。因此，研究人员认为，将乳酸菌与抗癌剂合用，可望降低抗癌剂的副作用。

大光

【一个讨论与分享，仅供参考】 2017-10-06：

魏先生:这个问题提的好。对减轻肝肾负担和腹泻应该有帮助，还可以使抗排药的吸收代谢更充分，生物利用度高，也许对于浓度稳定性都有帮助。改善营养状况，提高自身抵抗力，对于睡眠质量也许有好处，所谓牵一发而动全身。

席女士:我个人体会，第一个问题，各种免疫抑制剂，与化疗的关系，免疫抑制剂用时间长了，还有我们长期吃的辅助药，吃时间长了，对肠道菌群有轻重不同的破坏。比如我们长期感冒时吃的抗生素，我还吃过复方丹参片量大时间长，抗生素影响肠道菌群，复方丹参片，我吃过三年多，连续吃没停，这个药时间长了不停，连续吃量大，我的胃肠功能就蠕动的慢，肠功能失调。后来做肠镜，检查结肠炎。消化科主任让我吃的，凝结芽孢杆菌活菌片。这个药就是牛酸奶，没有副作用，一天九片，每次三片，吃一年多了，我现在结肠炎好多了，三个月没犯病。我个人体会，只有肠道菌群不失调，免疫抑制剂才能很好的吸收，我原先结肠炎的时候，血红蛋白八九克，打促红素升到11到12，肠道菌群调整好了以后，我现在三个月没打促红素了，血红蛋白在12到13正常了。每个人个体差异不同，我个人体会认为，调整肠道菌群是非常必要的，也是非常重要的，这是我个人的体会，肠道菌群失调严重了，得了结肠炎，影响免疫抑制剂药物吸收，腹泻严重，后果不堪设想！

席女士:凝结芽孢杆菌活菌片这个药有一篇论文上说，治疗结肠炎有效率95%。消化科主任说可以随时停药，没副作用。就是酸奶。双歧杆菌活菌片儿，和整肠生，都是活菌。凝结芽孢杆菌活菌片，与整肠生性质相同。我们人体肠道缺有益菌。肠道菌群正常了。人的寿命长。
整肠生必须放在冰箱的恒温室里。
这个药需在28度以下，高温也不好。要放在冰箱的恒温室里，那就更好了。我们黑龙江气温低，我就放在室内。这些药都是活菌，温度高失效。
这个药治疗菌群失调，消化不良，吃一段时间就会好的。我结肠炎，我吃的时间长。

吴先生:凝结芽孢杆菌活菌片不含粪肠球菌，培菲康等双歧杆菌活菌三联制剂含粪肠球菌。
有文件说，肠球菌是条件致病菌，可使腹泻加重。怪不得呢！我以前吃过培菲康，有轻泻现象。

东先生:乳酸菌素片也是同类的吗？

吴先生:乳酸菌素片是死菌制剂，常温保存。

席女士:我的胃肠不能吃凉的、生的冷的、辣的、硬的，水果都不能吃，非常痛苦。我最近，吃了西红柿，这两天嘴馋吃了橘子，还可以，没犯病。凝结芽孢杆菌活菌片，可能就是我长期的伙伴儿了！

席女士:我在301化验，肠球菌量可大，数字我记不住了，301专家说我菌群失调。我说我吃其他的药为什么不好用呢。谢谢吴先生，现在原因可找到了。

吴先生:我是刚学了文件，找到了可能的原因。

席女士:我吃整肠生。双歧杆菌活菌三连四连，都不好用，就吃凝结芽孢好用，不是可能是肯定了。
胃肠功能好的与正常人，喝酸奶就行，要喝好一点。凝结芽孢杆菌活菌片这个药挺贵的，轻的没啥毛病的喝点酸奶保养，比吃药好！谢谢楼主这个讨论题。这是我个人的体会，不一定适用其他人。祝大家晚安，做个美梦，美梦成真，永远安康！

申先生:近期腹胀，也许跟这个有关！我想试试！要是网上买，对温度有要求吗？

席女士:那个药的说明书上没说放到冰箱的恒温室里。但是它是活菌片，最好不要超过28度。我夏天有几盒放在室内，吃的时候就感觉不太好用。腹胀是消化不良，吃是可以的，轻可以喝酸奶，好喝还省钱。

叶先生:喝酸奶和双歧杆菌益生菌牛奶就可以了，保你肠胃好滴很。

魏先生:牛奶里含有脂类对于CNI药物的吸收是会有影响的，提前半小时会不会短了一点？我每天一盒牛奶，补充蛋白质和钙。我就早晨喝，距离吃药时间也长。酸奶含有益生菌调节肠胃菌群失调的作用是肯定的。

吴先生:牛奶与环孢素同服能够提高环孢素的吸收效果，以前的许多用药指导对此是肯定的。现在环孢素多采用微乳化剂型，那种影响就小了。

魏先生:但是能保证每次的影响是一致的吗？浓度稳定性如何？那食物影响CNI类药物也是其中的脂肪类在起作用，主要是每次饮食影响程度不同，浓度稳定性也许就差点。

吴先生:以前很多人是用牛奶送服环孢素溶液剂的。改善吸收，是因为牛奶可能起到了一种对环孢素“微乳化”的作用。

魏先生:每次喝的牛奶要一致吧。

吴先生:应该的。

大光

《喝酸奶缓解骁悉引起的腹部不适及腹泻》
作者：明月
来源：移植网论坛个人空间 http://bbs.transplantation.org.c ... p;do=blog&id=98
发表时间：2011-1-21 22:38 |

    我对乳糖过敏，不能喝牛奶，加上我很爱喝酸奶，从术后约20左右我就开始每天喝酸奶，中间偶尔间断过，感觉发酵型酸奶对骁悉引起的腹泻和腹部急急胀胀有很好的缓解作用。
    术后，没喝酸奶之前，我每天至少要拉7、8次，而且腹痛、急。喝酸奶后，腹泻明显减少，腹痛也减轻，一个多月后，大便完全正常了。后来偶尔停了几天没喝，那种急急痛痛胀胀想便便的感觉又回来了，大便次数也增多；而恢复喝酸奶，这些情况又没了。
    另外，通过和其他人交流，以及推荐给可能因为骁悉引起腹泻的朋友试用结果，感觉酸奶对骁悉引起的腹部不适及腹泻有效果。
    酸奶的营养功效众所兼知，如果酸奶能缓解骁悉引起的腹泻、腹痛，那对于我们来说，酸奶就是骁悉伴侣了。