维生素D在肾移植患者中的状态及其免疫调节作用研究

大光

维生素D在肾移植患者中的状态及其免疫调节作用研究
作者：王学彬 王卓
作者单位：上海长海医院药学部　
来源：《医学科学报》（电子报） 2016-06-08 第50期 第8版


1.前言

　　维生素D(Vitamin D，Vit D)是机体重要的营养素之一，其有两种形式，一种是植物体内麦角固醇经紫外线照射生成的Vit D2，人体自身不能生成，只能从食物中摄取；另外一种是皮肤下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化生成的Vit D3，后者可以在人体合成或从食物中摄取。人体内Vit D3并无生物学活性，其需要首先在肝细胞内质网和线粒体内与25-羟化酶作用，生成具有一定活性的25-羟基Vit D3[25(OH)D3]，再与血液中Vit D结合蛋白（DBP）结合，并运输到肾脏，在肾小管上皮细胞的线粒体中经1α-羟化酶生成1,25-羟基Vit D3[1α,25(OH)2D3]，有活性的1α,25(OH)2D3再被转移到相应的靶器官，发挥其生理病理作用（见图1）。Vit D通过刺激胃肠道对钙、磷的吸收和肾脏对钙的重吸收，从而调节机体血清钙和磷的水平。


图1 Vit D内源性合成和转运

　　肾脏病患者由于肾脏逐渐失去了产生1α-羟化酶的功能，导致了25(OH)D3不能有效地生成1α,25(OH)D3，进而可能诱发继发性甲状腺功能亢进、矿物质紊乱和骨骼系统疾病等。另外，有研究表明Vit D的状态与胰岛素抵抗、移植肾失功、心血管疾病、实体肿瘤和死亡有一定的相关性。目前，肾移植患者补充Vit D主要用于预防骨质疏松，但近期有学者证实Vit D在免疫功能调节中发挥重要作用。因此，Vit D在肾移植领域中的作用值得关注。

2.肾移植患者的维生素D状态研究

　　目前临床上用血清中25(OH)D3的浓度来衡量Vit D水平：过量为＞150ng/ml（375nmol/L），正常为＞30ng/ml（75nmol/L），不足为20～30ng/ml（50～75nmol/L）,缺乏为＜20ng/ml（50nmol/L），严重缺乏为≤16ng/ml（40nmol/L）。由于慢性肾功能不全患者近端肾小管细胞上的1α-羟化酶活性不足，许多尿毒症患者在进行肾脏移植时就存在Vit D缺乏的情况。尽管肾移植成功，但由于长期避免阳光照射和使用糖皮质激素，90%的肾移植患者仍长期存在Vit D不足。英国的一项研究发现，在长期接受随访的肾移植患者中，Vit D不足者占43%，Vit D缺乏者占46%，其中严重缺乏者占5%。丹麦学者对173例成人肾移植患者研究表明，移植后7.4年（中位数）肾移植患者的血清25(OH)D3浓度为18～30ng/ml，其中16.8%（29例）的患者Vit D严重缺乏。加拿大学者对给予Vit D补充的331例肾移植患者进行了研究，尽管这些患者补充了Vit D，但仍有45%的人存在Vit D缺乏。美国研究者对351例肾移植患者进行了研究，Vit D缺乏者高达61.5%。一些阳光比较充足的国家也具有同样的研究结果。法国研究者对634名肾移植患者进行了探究，92%的患者在移植后2～4月血清25(OH)D3浓度低于30ng/ml（不足），在移植后12个月时，66%的人Vit D缺乏。西班牙学者对389名肾移植患者进行了研究，48.6%的患者25(OH)D3不足，28.7%的患者25(OH)D3缺乏。意大利学者对136名肾移植患者的研究证实，69%的患者Vit D不足。日本学者对264例肾移植患者进行了研究，25(OH)D3浓度平均值为17.1ng/ml，Vit D缺乏者占68.4%。笔者所在团队对长海医院104例使用他克莫司肾移植患者的Vit D水平进行了回顾性分析，25(OH)D3浓度平均为7.29ng/ml，99.1%的肾移植患者Vit D不足，其中缺乏者占98.4%，严重缺乏者占96.7%。我们的研究数据表明，与欧美国家和亚洲国家日本相比，我院（移植后未补充Vit D）肾移植患者Vit D缺乏更为严重。

　　因此，肾移植患者Vit D不足或缺乏的现状已成为肾移植领域一个亟待解决的科学问题。

3.维生素D对移植肾的保护机制研究

　　缺血-再灌注损伤是肾移植患者常见的事件，会影响移植预后动物实验研究证实预先给予Vit D能够减少缺血-再灌注损伤造成的肾损伤，其机制可能与Vit D通过维生素D受体（VitaminDReceptor，VDR）减少由miRNA155宿主基因下调激发的炎症反应有关。在炎症的发生过程中，DCs成熟、捕获抗原并将捕获的抗原迁移到淋巴结，而在炎症过程中，Vit D抑制DCs的成熟和分化，增强活化B细胞的IL-10的表达，诱导具有抑制活性的CD4(+)Foxp3(+)细胞表达，Vit D通过VDR促进促炎细胞因子Th1向耐受性Th2表型的转变，从而抑制T细胞产生IFN-γ和IL-4，并调节B淋巴细胞和免疫球蛋白的产生，进而抵消在免疫细胞和宿主细胞之间自我增强的炎性循环，有助于免疫耐受。在充血性心力衰竭患者中，趋化因子10（chemokine10，CXCL10）是针对IFN-γ产生的，CXCL10动员许多包括单核细胞/巨噬细胞、T细胞、NK细胞、和DCs等免疫细胞，并促进T细胞在免疫细胞的粘附。CXCL10高水平与移植排异反应相关，1α,25(OH)2D3经过肾小管上皮细胞下调CXCL10的生成，从而抑制免疫细胞对移植肾的浸润，并具有潜在的抗排异反应作用。同时，多种免疫细胞可以合成活性的Vit D代谢物1α,25(OH)2D3。

　　对于完全错配的胰岛移植小鼠，短期给予1α,25(OH)2D3不仅有助于增加具有耐受表型的DCs表达，而且能够诱导稳定免疫耐受，移植耐受与脾脏和淋巴结产生的调节性细胞CD4+及CD25+的量相关，从而抑制同种异体胰岛移植CXC趋化因子受体3参与的排异反应中的自我炎症循环。BXL-01-0029是一个VDR受体激动剂，在活化的肾小管上皮细胞上可降低CXC趋化因子受体3的天然配体的表达，可用于减少传统免疫抑制剂的剂量。另外，Vit D除了干扰免疫系统，可能还具有抗纤维化作用。在组织纤维化小鼠模型中，Vit D类似物通过抑制TGF-β-SMAD信号转导通路而预防肾脏纤维化作用。

4.维生素D在肾移植免疫抑制治疗中的应用

　　有回顾性研究证实肾移植患者血清25(OH)D3浓度越低，越容易导致移植肾功能下降，越会增加肾小管间质纤维化和肾小管萎缩，并呈现较高的急性排异反应发生率。此外，近期的一项研究证实，肾移植术后3个月Vit D的水平和肾间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球率过滤降低相关，而肾移植术后第一年伴随着肾功能、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor23，FGF-23）和PTH的变化，25(OH)D3浓度也存在变化。

　　Vit D的使用可以减少糖皮质激素的使用剂量。在一项对110名肾移植患者的研究中，有57例患者接受骨化三醇治疗（肾移植术后22个月开始治疗），53例不用骨化三醇治疗。与未治疗组相比，骨化三醇治疗组糖皮质激素剂量、PTH、和血肌酐水平均较低。尽管两组的糖皮质激素累积剂量之间没有差异，但是在某些时间点上骨化三醇组的糖皮质激素使用剂量更低。

　　Vit D的使用可以减少环孢素的使用剂量。在一项双盲试验中，心脏移植患者被随机分配为骨化三醇治疗组和对照组。与对照组相比，骨化三醇治疗组在随访的1～2年内环孢素的累积剂量显著降低，但排异反应和死亡率没有变化。

　　因此，Vit D和VDR激动剂BXL-01-002是一种减少传统免疫抑制剂使用剂量的极具潜力的药物。

5.展望

　　目前，临床研究和相关Vit D补充的指导原则均没有提及Vit D的最佳补充剂量，肾移植患者合理补充Vit D的问题还需进行深入研究。另外，Vit D在肾移植患者抗排异治疗中可能发挥免疫调节作用，值得深入探究。