黄刚：BK能不能治？——同BK浴血奋战十年有感

大光

来源：移植吧 http://tieba.baidu.com/p/4478334353
发布者：HM182312538  发布时间：2016-04-13 22:55

我们医院（中山大学附属第一医院肾移植科）的黄刚教授与BK病毒，分享给病友：

BK能不能治？——同BK浴血奋战十年有感

　　BK到底能不能治？刚看到群里好多病友问这个问题，回想起来已经整十年了，我同BK和病友们一起走过十年了，往事历历在目。

　　记得那还是2006年初，决定在我们医院开展BK病毒检测和治疗的时候，那时BK在国内还不多见，但已经是国外移植界关注的热点了。当时在检验科尿常规实验室摸索Decoy细胞的观察（病毒感染的脱落的肾小管或移行上皮细胞，这些检测现在还没列入常规项目，我每周三做一次），请教尿沉渣干化学和形态学的医生，都未曾见过这种神秘的细胞，我唯一能够参考的就是国外文献的报道，当发现有一例的尿沉渣脱落细胞非常类似文献中的形态时，非常兴奋并坚信不已“找到了”，后来PCR证实它是我一直在找的细胞。这例姓尹的香港患者也因我的及时发现（术后4个月），回到香港肾穿确诊并及时的减少了免疫抑制剂，去年我们还有联系，目前肾功能良好。后来陆续也发现了一些BK的患者，大多是感染并未发病的，对减药效果极好的那种。因此，在2006-2008年我们对新作肾移植的病人进行了术后一年内的规律监测（1/3/6/9/12个月），因为密切监视和及时减药在229例患者中虽然尿中BK的感染率在术后1年内（5个时间点）可到达50%，但发病的仅有7个（3%），而且这7例患者目前肾功能均非常好。那时我的观念是BK发病率并不高，它的危害似乎可以不用理会。直到2010年初，我连续遇到了2例外院介绍过来的肌酐已经是400多的患者（C期），确诊后无论怎么调整免疫抑制方案都无法抑制BK病毒对肾脏的侵蚀，最后都恢复了透析，当时我也非常奇怪和沮丧，是什么导致了病变发展如此之快？所以那以后2010-2012年期间，每当遇到BK患者的时候，我都会直截了当的说，没法治只能控制。这句话显然是错误的，也吓坏了很多患者。记得印象最深的是一个廖姓患者，术后9个月，肌酐升高，我的筛查发现大量Decoy细胞，并动员肾穿确诊，此时我已有90%的把握他是发病的，当被问“确诊了怎么治的时候”，我说“效果不好”。他顿时垂头丧气，最后再多次动员的情况下接受了肾穿，并证明了我的假设，及时换药后病毒逐渐下降至转阴，并又换回了FK，目前肾功能稳定。后来这样的患者一个个出现，我现在完全有理由的这样说“BK病毒早期发现早期调药完全可以治愈或控制。”

　　BK病毒同大多数病毒一样都有自限性，感染率很高但发病率不高，且可以自己完全清除。9成以上的正常人在5岁以前感染过，但自然清除。我对成年小鼠的观察当中也发现即便通过鼻腔感染10^9如此大量的病毒后，所有器官感染的病毒均在1个月内自然消失。之所以感染并发生肾病，说明机体免疫抑制过度，当然还有其他原因参与（以后介绍）。从BKV感染到发展成肾病，经历着病毒尿症，病毒血症，BKV肾病A、B1、B2、B3 、C期，如果能早期发现（肾病的较早阶段甚至仅是感染阶段），及时调整免疫抑制剂，完全可以控制病毒对肾小管上皮细胞的损害，稳定肾功能。记得2014年在美国匹兹堡大学医学中心学习时，我的国外导师Randhawa教授（他在1995年首次确诊一例曾被误诊为急性排斥的BKV肾病）告诉我，他们中心目前BK肾病的发病率，仅为1%，这一切都是早期监测和诊断的结果。目前国外由于保险费用的限制大多数中心仅仅监测病毒尿症，如果阳性才进一步验血。我每周三做Decoy细胞可以反映病毒对肾小管上皮的损害程度，与BK DNA不同，这也是有的患者虽然DNA很高但decoy细胞不多因此稍微减药后效果就很好的原因，这类患者不易发展成肾病，相反，有些患者DNA不高（可能由于检测误差）但decoy很多，处理上我也是比较积极，因为这类患者容易发展成肾病。而且在调药后Decoy细胞往往较病毒血症先转阴，这也是我叫大家每周留多2支尿的原因。影响BK肾病的预后的因素很多，我们的经验是确诊时移植肾组织内间质炎症细胞浸润范围、BKV相关性肾病（BKVAN）的病理分期，确诊时肌酐、确诊时病毒水平，治疗后病毒清除速度及病毒能否被清除是影响长期预后的因素，这也是为什么调药早期应密切监测的原因。当然这些因素不要对号入座，因为不同的因素间可能存在叠加，如：确诊时虽然血肌酐很高，但病理分期不高，这种患者是有机会痊愈的，另外，确诊时病理分期很高而血肌酐不高，这种患者也是有可能控制的（其实维持一半的正常肾组织，并且控制病变的进展也可以将肾功能稳定住）。BK肾病造成的间质炎症，如果治疗的及时，组织修复时肾小管上皮可以再生修复，相反将以纤维化组织代替。

　　总之，BK感染和肾病并不可怕，术后早监测，早咨询专科医生，早发现肾病，早调整药物并密切监测是有可能治愈的或控制住的。

BK病毒相关性肾病

　　BK病毒（BKV）是目前已知的能引起人类感染的三种多瘤病毒(Polyomaviruses)的一种，另外两种是 JC病毒(JCV)和猿空泡形成病毒-40(simian vaculating virus-40,SV40)。BKV是1971年以发现第一例感染该病毒患者的首字母命名，该患者在肾移植后四个月出现了输尿管狭窄，从该患者的尿液中发现了BKV。

　　原发性BKV感染发生在4～5岁时，BKV血清阳性率在5～9岁时达91%，抗体滴度每10年以8.7%的速率直线下降。成人血清学抗体阳性率为46﹪～94﹪。原发性感染后，BKV在肾脏、外周血细胞和脑中潜伏感染，有50%左右的正常人自体肾有BKV潜伏，中国健康个体成人外周血白细胞（PBLs）BKV检出率分别是42.1%。由于BKV的初次感染发生在孩提时期，将永久存在于肾脏、泌尿道和淋巴组织中、免疫正常人群无症状，当免疫力受到抑制时如器官或骨髓移植、肿瘤、HIV感染时病毒可激活致病。

　　虽然在肾移植受者中证实BKV感染已经有30多年历史，但近5～6年来，人们才逐渐认识到肾移植术后持续性BKV感染是引起同种移植肾失功或丢失的重要诱发因素。BKV肾损害，临床表现为血肌酐升高、间质性肾炎、输尿管狭窄和出血性膀胱炎等。BK病毒相关性肾病（BKVAN）在肾移植受者人群中发病率约5%，有的中心甚至报道达8﹪，在这些发病人群中约有50﹪～70%发生移植物功能丢失。小管间质性肾炎是移植肾受者最常见的BKVN,临床表现为血尿、囊状淋巴瘤和梗阻性尿路病变。伴有血清肌酐水平升高时常被误诊为排斥和药物毒性。因此，常在抗排斥治疗失败、移植物功能不断减退时回顾性诊断才发现是BKV肾炎。

　　目前BKV感染时，根据感染的时间和病毒活动状态不同，临床上所能检测到的指标包括：血清学抗体阳性、尿路decoy细胞，尿中BKV-DNA、血浆中BKV-DNA、尿中VP1蛋白转录RNA、移植肾穿刺活检病理报告等。以上检查依次进行用于BKVAN的诊断。

　　人们已认识到BKVAN已成为影响肾移植患者远期疗效和移植肾远期功能的重要因素。一旦BKVAN得到确诊，目前移植界比较公认的处理方案是：谨慎切换免疫抑制方案、降低免疫抑制程度或者停用免疫抑制方案（与抗排斥反应的治疗相反）。并同时监测排斥反应发生和血浆中BKV-DNA负荷量，以评估治疗效果。目前来说，BKVAN治疗的成败除了取决于临床移植医生权衡好免疫抑制与降低免疫抑制外，另一个关键性的因素就是BKVAN的早期诊断。较早期的干预BKVAN能明显提高其治疗成功率。

　　我中心通过同时检测尿、血中有关病毒指标，及必要时行移植肾穿刺以确定BKVAN的存在。所收集的尿液最好是晨起第一次小便，收集量偏多（50-100ml）以提高阳性率。其它尚需了解的信息包括：患者电话、手术时间、用药情况、本次血肌酐、前次血肌酐等。

中山大学附属第一医院肾移植科


而仅仅是感染的病人，要区别感染的程度，是会发展成bk肾病还是没危险。而且有些bk感染的患者其实表现的是排斥。这样如果仅仅一律不管三七二十一全减药，后果可能会很严重。尽管也是没有一个检测告诉临床医生该如何做，但我想跟据个人的经验，不急于做出某个决定，而是密切观察。必要时参考肾穿情况。
2017-4-9 20:02

如果各位是首次确诊为bk肾病的，无疑，减药，但怎么减，减多少，几时需要加，都是不确定的。所以我的患者没有例外的要告诉他们定期监测，包括肌酐，浓度，病毒，decoy细胞，PRA，甚至是定期肾穿。都是必要的，因为减药都面临排斥，而且bk肾病和细胞排斥太像了。我们目前的监测真是太局限了
2017-4-9 20:02

Decoy细胞介绍

（就是每次叫大家留两支尿放病房门口台面的检查）

　　BKV在泌尿系统激活后，在肾小管、集合管上皮细胞、输尿管上皮移行细胞内大量复制，最终造成上皮细胞破坏或溶解，从基底膜脱落随尿液排出体外，在局部形成炎性反应，并裸露出肾小管基底膜。BKV感染的脱落尿路上皮细胞在光学显微镜下最具特征性的表现是细胞核内出现包涵体。这种细胞被称为Decoy 细胞。包涵体的实质是病毒感染的细胞核内或浆内病毒在进行增殖复制密集堆积所形成的小体。各种病毒在感染靶细胞后会出现一些细胞形态学的改变，不同病毒感染细胞在形态学上虽然有一定的差异，包涵体有一定的特征性，但不能根据形态学改变很确定的诊断感染病毒的种类。因此，在尿沉渣内如果检测到大量具有特征性的病毒感染的脱落上皮细胞或者同时发现有大量炎性细胞伴随出现，就要警惕有BK病毒大量复制的可能，要进一步检查并密切随访。因该方法简单易行，可以初步了解患者的BKV感染情况，可作为一种筛查手段。当诊断有困难或是出现大量阳性细胞时可进行下一步的确认实验。

　　Decoy细胞计数采用的定量标准：计数10个高倍视野的阳性细胞个数，并分为：0，阴性；少量（1-10个/10个高倍视野[HPF]；中量（11-20个/10HPF）；大量（＞20个/10HPF）；满视野。
2016-05-19 22:01



　　被怀疑BK肾病的患者一定要肾穿。被我看过尿Decoy细胞的患者，大部分的BKV-DNA出来前，我都会跟他说“应该发病了，或问题不大”两类。根据是decoy细胞及尿沉渣的背景和我自己的感觉（长期的观察的体会）。即便即将出来的BKV-DNA结果很高，如果我认为问题不大，发病的风险也很小。但对于“应该发病了”的患者一定要做肾穿，有的患者可能问，都预测出发病了而且很准，为什么还要做。目的有2个：a.确定分期（A B C），直接跟预后有关。b.最重要的是减药后的排斥风险的评估：确诊后大部分医院会减少免疫抑制剂（包括换药、减药或停药），这样排斥风险会增加。但BK导致的间质性肾炎和排斥（尤其是I级的细胞性排斥反应）非常难以鉴别，二者虽然在首次诊断时很少同时存在，但在减药后可以同时存在。打个比方排斥和BK在BK肾病刚发病时就像两列相向的火车离的非常远，但减药后，二者就逐渐离的近了，甚至可以相遇，然后再分开。对于首次确诊BKVAN的，间质炎症最广可大于50%此时感染的小管细胞也应该很广泛，应该是由于BK引起。对于减药治疗后随感染范围逐渐减少，炎症应该不会再增加或仅有少量增加。因此，如果对于开始为A或B1的患者，如果治疗后重复肾穿反而出现大量炎症，而感染范围反而减少的，就要考虑排斥了。还记不记得那个我拿了一碟片子的珠江医院的有一次同时存在BK和排斥的病人，那个病人在诊断BK时是A期，几乎没炎症，而后来大量炎症，而感染范围虽有，但很少，只不过是因为出了血管炎才诊断了排斥，但那个病人如果没血管炎也应该可以诊断急排和排斥并存了。因此可以通过前后肾穿对比，对于差别大的，可以考虑排斥，所以BK的还是有必要穿的，从这点考虑。

　　排斥和BK在BK肾病刚发病时就像两列相向的火车离的非常远，但减药后，二者就逐渐离的近了，甚至可以相遇，然后再分开。这是减药过度造成的，但我们是尽量避免二者同时发生，既要让病毒清除，有要避免排斥。对于首次确诊BKVAN的，间质炎症应该完全是由于BK引起。对于减药治疗后随感染范围逐渐减少，炎症应该不会再增加或仅有少量增加。而后面如果大量炎症，而感染范围虽有，但很少，应该可以诊断急排和排斥并存了。因此可以通过前后肾穿对比，对于差别大的，可以考虑排斥，所以BK的即便已经被我告知发病也还是有必要穿的。以便日后的对比。改变治疗方案。

　　这里我并没有讲深入，因为涉及了移植肾病理的专业问题，大家可能不能理解。

　　对于长期稳定的患者也有必要再次肾穿。免疫抑制剂不是可以长期这么低的，在病毒清除后要逐渐加回原有或适当的剂量，那么什么时候加呢？再次肾穿可以帮助评估，如果肾组织已经没有病毒感染的迹象，是增加免疫抑制的时机（当然还要综合其他因素）。

　　对于出现其他问题（如蛋白尿）的患者也有必要再次肾穿。可以判断同时出现的其他问题。

　　对于治疗效果不好的病例，可以再次肾穿帮助评估是否需要进一步减少免疫抑制剂。

2016-05-29 20:09