五酯胶囊与他克莫司相互作用的实验研究

大光

　　南五味子属于木兰科五味子干燥成熟的果实，有益智，补肾宁心，补气，生津的作用。木脂素类化合物是南五味子中的重要有效成分，其生物活性强，降低血清谷丙转氨酶保护肝脏的疗效肯定。五酯胶囊(Wuzhi Capsule，WZC)是南五味子的脂溶性活性部位，经过乙醇提取，现作为移植患者保肝、降酶的常用辅助药，临床使用广泛。

　　在临床治疗过程中对肝移植等器官移植后患者的血药浓度进行监测，发现WZC能够使移植患者血液中他克莫司(tacrolimus，TAC)的浓度显著升高，并且WZC还可以同时降低TAC维持有效血药浓度的剂量，从而大大缩小器官移植患者TAC的使用剂量，达到缩减移植患者医疗费用的作用。

　　一、药品 　

　　WZC(四川禾正制药有限责任公司，规格：11.25mg，批号：070601)；

　　TAC(Fujisawa Ireland Ltd.，规格：1mg，批号：120904，注册证号：H20020376)。

　　G6410A型串连质谱检测(美国Agilent)；TDL-5型高速离心机(上海安亭科学仪器厂)。

　　二、受试者　

　　18～40岁男性40名，身高155～180cm，体质指数区间为20～25；血常规显示正常或基本正常，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐(CREA)在正常检测参考值范围，无心、肝、肾等异常病史，签署知情同意书，报医院伦理委员会批准。

　　三、给药方案　

　　40名健康志愿者分为5组，分别为对照组和1，2，6，8粒WZC组，每组8人，分别灌胃给予0，1，2，6，8粒WZC，5min后给予TAC2mg/kg。分别在给予TAC前、给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36，48h肘窝内侧静脉取血0.3mL，置肝素抗凝管中，取约0.15mL全血，3000r/min离心5min，保存于-20℃，分离的血浆用于WZC含量测定，其余用于TAC含量分析。

　　四、结果　

　　测定健康志愿者口服TAC(2mg)及WZC(1粒)+TAC(2mg)后不同时间点的全血TAC浓度，表1为单独服用TAC后不同时间点的全血浓度值；表2为合并用药后不同时间点TAC的全血浓度值；根据统计矩方法计算体内各成分的药动学参数，结果见表3，各成分平均血药浓度-时间曲线见图1。









　　测定了40名健康志愿者口服TAC(2mg)及1，2，6，8粒WZC后的全血的TAC浓度，不同时间点口服合用不同剂量WZC后，每组志愿者体内TAC的药动学参数见表4。单次合用WZC后TAC体内主要药动学参数达峰时间、峰浓度、药-时曲线下面积均有明显程度的增加，药物半衰期缩短，t1/2减少百分率为54.5%。进一步证实了WZC对TAC体内药动学的影响。



　　五、讨论　

　　通过以上实验得出，TAC达峰时间(Tmax)随WZC剂量的递增逐渐延迟，即从1.500h延长至3.125h；对于TAC口服清除率的比率(CL/F)，当同时服用1粒WZC时，降至51.67%，当服用8粒时，降至27.09%。实验发现，TAC的Cmax及AUC随WZC剂量的增加逐渐增大：当WZC剂量增加至6粒时，TAC的药时曲线下面积上升到373，同时服用1粒WZC时，TAC的Cmax值就显著提高到35.28ng/mL，服用WZC 2粒时，Cmax上升为最大值43.539，直到同时服用WZC 6粒时，TAC的Cmax值有所降低并出现了个平台期，且C12h、C24h维持在5～10ng/mL。从以上论述中可以得出，WZC能够明显升高健康志愿者体内处于稳定的TAC的血药浓度，并随WZC剂量的增加，TAC的血药浓度会升高。当口服2mgTAC，同时服用WZC 6粒时，TAC的C12h谷浓度上升至7.556ng/mL，C12h仍能维持＞5ng/mL，所以将其作为推荐组合剂量。以上结论为临床上经济有效的使用WZC及TAC联合治疗方案提供了很有价值的参考。

本文摘自于《五酯胶囊与他克莫司的相互作用研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：米丽1，位华2，陈万生2，李敬超3
作者单位：1.上海武警总队医院药剂科；2.上海长征医院药剂科；3.武警海南总队医院医务处
原文来源：《中国现代应用药学》 2016年4月 第33卷第4期