肾移植术后他克莫司所致不良反应的危险因素研究

大光

　　他克莫司所致不良反应主要有神经系统毒性(震颤、头痛、癫痫、迟发性后部脑白质病变、视神经损害、失语症等)、肾毒性、血液毒性(急性造血功能停滞、贫血、白细胞计数减少、血小板计数减少、中性粒细胞减少)、高血压、糖尿病、肥厚性心肌病、颅内感染、常规剂量导致免疫抑制过度、高血脂、高钾血症、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)等。多数患者耐受，对于不耐受者，不良反应是导致他克莫司减量甚至停药的主要原因。

　　神经系统毒性、血液毒性、肝脏损害、胃肠道反应、高血压、血糖升高、血脂异常等不良反应的发生可能与患者年龄、性别、他克莫司用药剂量、药物相互作用等多种因素相关。

　　本课题回顾性分析了1997～2013年在广州军区武汉总医院行同种异体肾移植术并且正在服用或曾经服用过他克莫司的280例患者所产生的不良反应，以探讨肾移植术后他克莫司所致不良反应的危险因素，为肾移植术后安全合理用药提供依据。

　　一、研究对象　

　　收集368例于1997～2013年在广州军区武汉总医院进行同种异体肾移植手术且术后定期随访的患者，排除术后失访、术前肝功能异常、合并使用肾毒性药物(如两性霉素B、氨基糖苷类抗菌药等)及CYP3A酶诱导药或抑制药(如利福平、大环内酯类药物等)的患者后，共有280例患者入选。其中男187例，女93例。

　　受试者基本采用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案，所有入选的受试者均签署知情同意书。

　　二、病例分组　

　　将280例肾移植受试者分为肝脏损害组(ALT、AST＞3×正常上限(ULN)或TB、DB＞2×ULN)、血液毒性组(WBC＜3×10^9/L或Plt＜7.5×10^10/L或Hb＜90g/L)、消化道反应组(恶心、呕吐、腹泻)、高血糖组(GLU≥7mmol/L)、高血压组(收缩压/舒张压≥140/90mmHg)、高血脂组(TG＞1.7mmol/L或Ch＞5.72mmol/L或HDL＜0.9mmol/L)，而未发生不良反应的为肾移植对照组。

　　三、FK506所致不良反应的发生情况　

　　169例患者未发生明显不良反应，111例患者在用药期间发生了不良反应，不良反应发生率达39.65%。

　　其中血液毒性的发生率较高，有27例出现白细胞、血红蛋白、血小板减少的症状，占入选患者的9.64%，这些患者在加用升白药或减少剂量后能恢复正常。

　　有6例出现肝脏毒性，在减少FK506剂量或加用肌苷片等护肝药后恢复。

　　12例胃肠道反应不适患者，停药或减剂量后均能自行恢复。

　　本研究中，出现高血糖的患者有29例，高血脂患者26例，高血压患者11例，这些患者在服用降糖药、降脂药或降压药后可维持病情稳定。见表1。



　　四、各组间患者的一般情况比较

　　对照组和各不良反应组比较，发现患者发生不良反应在年龄、体质量、BMI值和用药疗程的分布上差异有统计学意义(P＜0.05)。各不良反应组，男性不良例数均高于女性，但只有对照组与肝损害组性别分布差异有统计学意义(68.64%vs83.33%，P＜0.05)。各时间点的FK506日剂量差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。



　　五、FK506血药谷浓度及C0/D值对不良反应的影响　

　　对照组与FK506所致不良反应组间FK506的C0和C0/D的比较见表3和图1。

　　用药后7d、15d，1个月，3个月，6个月，FK506所致肝损害组的C0均高于对照组，且用药后7d，两组谷浓度差异有统计学意义(P＜0.05)；用药后7d、3个月，胃肠道反应组C0显著低于对照组(P＜0.05或P＜0.01)；用药15d后，血液毒性组C0与对照组差异有统计学意义(P＜0.05)。用药后1年内各时间点，FK506所致肝功异常组间的C0/D均高于对照组，且用药后3个月，FK506所致肝功异常组的C0/D明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。





　　六、FK506所致不良反应发生的危险因素　

　　单因素分析发现发现FK506所致不良反应在年龄、体重、BMI值和用药疗程分布的差异有统计学意义(P＜0.05)。Logistic回归分析结果表明FK506用药疗程(OR=1.057，95%CI:1.011～1.105，P=0.014)、BMI值(OR=3.383，95%CI:1.005～11.385，P=0.049)是FK506发生高血脂不良反应的危险因素，且当BMI＜18.5时，发生高血脂的危险性增加(OR=27.534，95%CI:2.060～36.81，P=0.035)；年龄(OR=1.565，95%CI:1.124～2.179，P=0.008)是患者发生高血糖不良反应的危险因素。各时间点FK506的日剂量(D)和C0/D值均不是FK506不良反应发生的危险因素。

　　将用药后7d、15d、l个月、3个月、6个月和12个月患者的FK506口服日剂量和血药谷浓度C0分别作为变量进行全变量模型回归分析，结果显示:显示各时间点FK506的日剂量和C0均不是FK506不良反应发生的危险因素。

　　七、讨论　

　　本研究对280例患者进行了回顾性研究，整理了移植术后FK506服用剂量、合并用药情况、不良反应发生情况以及当时的血常规、肝肾功能、血脂、血压、血糖等检查结果。FK506一般起始剂量为0.15～0.3mg/kg，维持剂量大多为3～4mg/d，部分患者由于不良反应的发生或个人体质的原因，通过调整维持剂量或暂时停药，患者情况均有好转。

　　李旸等报道FK506致药品不良反应(ADR)以神经系统损伤最多(12/31，38.7%)，ADR累及肝脏(肝功能异常，5/31，16.1%)、肾脏(肾功能异常，2/31，6.5%)、胰脏(药物性糖尿病，2/31，6.5%)、造血系统(贫血、造血功能障碍，6/31，19.3%)也较为常见。且在整个抗排斥治疗过程中，40岁以上患者ADR占总不良反应发生人数的58%，血药浓度过高引起的ADR发生率为19.3%，ADR发生于用药后1d至1年不等，但3个月内的发生率高达80.6%，未能发现患者性别、联合用药对ADR发生率有影响。

　　本研究中，患者在用药期间不良反应的发生率为39.65%，在一定程度上影响了患者治疗的顺利进行。本研究发现，在111例ADR中，高血糖(26.13%)、血液毒性(24.32%)、高血脂(23.42%)、胃肠道反应(10.81%)比较常见。由于神经系统损伤(如震颤、失眠、口唇麻木)难以判定，故本研究中并未进行此项统计。

　　考虑到非遗传因素，如年龄、性别、体质量、药物剂量、用药时间、药物相互作用等均可能是ADR的易感因素。本研究对FK506所致的ADR进行了危险因素分析，对机体因素及合并用药对FK506所致ADR的危险性进行了二分类Logistic回归分析。

　　本研究中，各不良反应组，男性不良反应发生例数均高于女性，但只有对照组与肝损害组性别分布的差异有统计学意义。FK506所致ADR在年龄、体质量、BMI值和用药疗程的分布上的差异有统计学意义(P＜0.05)。Logistic回归发现FK506用药疗程、BMI值是FK506发生高血脂不良反应的危险因素，且当BMI＜18.5时，发生高血脂的危险性增加(OR=27.534，95%CI:2.060～36.81，P=0.035)；年龄是患者发生高血糖不良反应的危险因素。

　　比较对照组和各不良反应组的FK506口服日剂量，两组间差异无统计学意义，提示FK506不良反应的发生可能更多与FK506血药浓度相关。比较各不良反应组和对照组间C0和C0/D差异，发现用药后7d、15d，1个月，3个月，6个月，FK506所致肝功异常组的C0和C0/D均高于对照组，且在用药后7d两组谷浓度差异有统计学意义(P＜0.05)；但Logistic回归结果表明FK506的C0和C0/D与移植术后FK506所致不良反应无相关性。

　　总之，肾移植术后他克莫司所致不良反应发生率较高，当患者为高龄、营养状态差及长时间用药的情况可一定程度上增加不良反应的发生率。未能发现FK506所致其他不良反应的危险因素。提示可以从遗传学角度来对其所致不良反应的原因进行研究。

本文摘自于《肾移植术后他克莫司所致不良反应的危险因素研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：欧阳萌1，2 辛华雯1 唐霞1，3
作者单位：1.广州军区武汉总医院；2.湖北中医药大学；3.南昌大学
原文来源：《中国药师》 2016年第19卷第5期