益生菌在临床应用中的毒副作用研究进展

大光

益生菌在临床应用中的毒副作用研究进展　
作者：刘菲，郝萱语，李东阳　
作者单位：中国医科大学　
来源：《山东医药》 2016年 第56卷第20期　


　　2001年WHO将益生菌定义为“通过摄取适当的量，对宿主有益的活性微生物”。多数益生菌是从人体内众多的共生细菌中分离出来的，是人类肠道正常菌群的主要组成部分，在人体新陈代谢和营养吸收过程中发挥关键作用。益生菌的主要特性是源于人类的菌株，其应用形式主要是益生菌药物、益生菌食品(食品、食品配料和膳食补充剂)、直接饲喂用微生物(动物用益生菌)以及改良设计的益生菌(转基因益生菌)等。益生菌可以理解为“健康的菌”，这意味着益生菌通常有益于健康而不会导致疾病。但是，临床应用过程中发现，益生菌也可能导致机体产生不良反应，如全身性感染、促发有害代谢活动、过度免疫刺激、基因转移及胃肠道不良反应等，尤其在某些特殊人群中需谨慎使用益生菌，如早产儿与免疫功能低下者。本研究对益生菌在临床应用中的毒副作用作一综述。

1　益生菌的种类及作用　

　　临床上应用最多的益生菌是乳酸杆菌和双歧杆菌，从上世纪50年代开始，酵母菌也作为益生菌在国际上得到了广泛应用。酵母菌分为很多种，最著名的是酿酒酵母菌。布拉酵母菌是酿酒酵母菌的一种，在许多国家被批准用于抗生素相关性腹泻的治疗。酿酒酵母菌及布拉酵母菌的概念在文献中可相互替换，二者的遗传指纹图谱和基因测序在基因水平十分相似，并可能拥有相似的代谢特性。

　　益生菌进入人体后可通过刺激其他微生物生长，调节黏膜和全身免疫反应，改善肠道营养和微生物平衡。益生菌的作用是多方面的，主要有预防感染、抗微生物活性、竞争性排斥病原菌、免疫耐受、抑制大肠癌生物标志物表达、增强上皮屏障功能、增加细胞及体液免疫力、降低胆固醇水平、减少过敏性肠道疾病症状等。

2　益生菌的毒副作用　

　　近年来，随着益生菌在临床上的广泛应用，其产生的毒副作用甚至导致患者死亡的报道越来越多。益生菌最常见的毒副作用是感染，其次是基因转移、促发有害代谢活动等，其中最严重的并发症是酵母真菌血症。Hempel等报道，益生菌的毒副作用与患者年龄、性别及服用剂量无关，可能与菌种相关。

2.1　感染　益生菌可能导致菌血症、真菌血症及脓毒血症的发生，其引发感染的危险程度不仅与剂量相关，也与个体因素及益生菌种类有关。应用乳酸菌的患者菌血症发生率为1/100万，应用酵母菌的患者菌血症发生率为1/560万。益生菌导致的全身性感染发生率为0.05%～0.40%，在发生侵入式感染的患者中，大部分是免疫受损的成人。益生菌导致全身性感染的危险因素包括免疫抑制、重症疾病、中心静脉置管及肠上皮屏障损害。在免疫缺陷患者中，由益生菌所引起的菌血症和脑膜炎感染的危险性可能性更大；重症疾病患者的胃肠道表皮细菌可能发生移位，如果患者同时有免疫功能受损则可能导致感染；当活动性疾病伴随黏膜溃疡或黏膜下层暴露时，应用益生菌会导致细菌移位及继发性菌血症风险增加。接受抗生素治疗的患者应用益生菌常导致感染发生，这是由于抗生素能够改变肠道菌群，造成益生菌在肠道中增殖。乳酸菌能够导致菌血症、败血症、脑膜炎及其他器官感染。目前尚无关于双歧杆菌引起全身感染的报道，但是继发于鼠李糖乳杆菌和干酪乳杆菌的脓毒血症已有报道。

　　酵母真菌血症被认为是益生菌导致的最严重感染性并发症。酿酒酵母菌确定的感染方式是医院获得性感染，也可能是环境传播及人与人之间传播。酿酒酵母菌可引起多种侵入式感染，如肺炎、脓胸、肝脓肿、腹膜炎、阴道炎、食管炎、尿路感染、不明原因发热、脓毒性休克、克罗恩病等。应用含布拉酵母菌的益生菌是酿酒酵母菌感染的危险因素。Enache-Angoulvant等报道，91例侵入式酵母菌感染患者中40%应用含有布拉酵母菌的生物制剂。Seale等研究发现，酵母真菌血症发病与应用益生菌直接相关，尤其是接受肠内营养、安置中心静脉导管并接受抗生素治疗的重症患者。安置静脉导管的患者应用益生菌治疗时一般给予益生菌胶囊。益生菌胶囊在通过鼻饲管时被打开，由于空气传播，酵母菌可以在打开位置周围1m范围内被检测到。正常情况下酵母菌可以在室内生存达2h，即使彻底洗手后的医护人员，也可能由于手暴露于室内而沾染酵母菌，因此中央静脉导管很容易被污染，进而导致真菌血症的发生。

　　急性重型胰腺炎患者应用益生菌不但不能降低感染率，反而可能增加病死率，故益生菌不适用于该类患者。此外，急性胰腺炎、黏膜炎症及氧需求量增加所导致的肠道灌注量不足也可能与益生菌有关。在接受益生菌治疗的患者中，尤其是肠道缺血患者，尿液中肠道上皮细胞损伤标记物肠道脂肪酸结合蛋白水平明显升高。益生菌上述作用的具体机制还有待进一步研究。

2.2　基因转移　大部分乳酸杆菌对抗革兰阴性菌的抗生素具有耐药性，如链霉素、庆大霉素和卡那霉素，乳酸杆菌属中的嗜酸乳杆菌、李氏乳杆菌等对万古霉素有耐药性。因此推测，益生菌可能具有转移抗生素抗性基因到致病菌种的能力，其遗传学基础是由于乳酸菌中普遍存在质粒，乳酸菌可主动或被动通过接合质粒或转座子与其他细菌交换遗传物质。当乳酸菌的耐药性转移到致病菌中，将产生耐药。含耐药性基因的质粒已经在乳酸乳球菌及植物乳酸杆菌5057中被发现。2008年Mater等研究发现，耐万古霉素基因(vanA基因簇)可以从肠球菌转移至商业株嗜酸乳杆菌，该基因转移不仅能够在体外观察到，在应用抗生素治疗的小鼠消化道内也发现高频率的基因转移；推测耐万古霉素基因转移也可能发生在人类的消化道，尤其是免疫功能低下者或正在接受抗生素治疗者。

2.3　促发有害代谢活动　乳酸菌在生长过程中会产生一定量的乳酸，可能会导致乳酸酸中毒。有报道1例短肠综合征发生乳酸酸中毒患者经改善治疗两年后，由于应用了益生菌，再度引发乳酸酸中毒；机制可能是服用益生菌制剂后肠道过度定植了产生D-乳酸的细菌，抗生素的应用也导致肠道内耐药性菌种过量繁殖。一些乳酸菌同时具有还原酶和水解酶的活性，如氨基酸脱羧酶及硝基还原酶等，这些酶可能在肠道中催化产生致癌物质或其他肠内毒素。乳酸杆菌和肠球菌属中的部分菌株能够将酪氨酸、组氨酸转化为生物胺，当生物胺过多时会导致恶心、呕吐、发烧等食物中毒症状。

　　总之，益生菌在对人体有益的同时也有其毒副作用，目前对益生菌的研究仍处于早期阶段，某些益生菌短期来看对人体有益，但其长期影响仍未知。应控制益生菌的使用人群范围，临床应用过程中密切观察其毒副作用。

参考文献：略　

大光

专家认为，益生菌为许多疾病的康复都起到重要的辅助作用，但“益生菌有益而无害”这种观点是缺乏辩证思维的，也是相当危险的，应该秉着科学理性的态度看待益生菌在临床的合理应用，不宜将益生菌当成狗皮膏到处贴。

大光

大光

再谈益生菌产品的安全性
来源：中国生物技术网 2018-12-14

随着益生菌销售市场的日益火爆，其安全性和有效性也越来越多受到科学家们的关注。最近的一篇研究论文提出了这样的问题：我们是否应该更加仔细地评估益生菌产品的安全性。

　　几千年来，人类一直在食用富含活菌的食物。例如，酸奶的历史可以追溯到公元前5000年左右，韩国泡菜也有几千年的历史。
　　但在今天，活菌已被添加到一系列产品中，被宣传为具有广泛的医疗效益。创意营销加上公众对肠道菌群的着迷为益生菌创造了巨大的市场。然而令人惊讶的是，销售含有活性微生物的商品，竟然没有法律要求提供证据证明其有效，更重要的是也不需要证明其是否安全。
　　本周发表在《JAMA Internal Medicine》上的一篇研究认为这是一种危险的状态。该论文的作者是来自哈佛医学院和剑桥健康联盟的Pieter A. Cohen博士。

关于证据

　　Cohen博士首先概述了益生菌已被证实的益处。比如，布拉氏酵母菌有助于治疗儿童某些类型的腹泻，并减少成人艰难梭菌感染复发的机率。
　　尽管提到了具体的病例，但他认为，这些用于食物和补充剂中的细菌并没有被证实对健康有益，也没有被证明它们是安全的。
　　生产厂家声称益生菌有助于维持呼吸道、心血管、生殖系统以及心理健康。然而，Cohen博士写道：“尽管产品广告宣称了各种益处，但是并没有大型的长期临床试验证明益生菌能为健康人群带来任何临床上的益处。益生菌被身体健康的人广泛使用，这已经明显超越了已知的科学范畴。”
　　比如，今年早些时候发表的一篇对相关文献的全面综述得出结论：“益生菌对健康成年人的益处仍然有待进一步研究。”换言之，益生菌也许有益，但是还未发现证据能明确证实这一点。
　　尽管如此，生产厂家却能被允许“合法”地告诉消费者，他们的产品“提升免疫系统”或“促进消化健康”。更令人担忧的是，他们不需要注明关于潜在副作用的信息。

潜在危险是什么？

　　多年来，许多病例报告强调了补充益生菌的潜在危害。这些风险包括真菌血症和菌血症，即血液中分别存在真菌或细菌。
　　免疫系统功能受损的个体面临的风险最高，包括幼儿和老年人。毕竟，这些微生物已经进化得具备感染性。由于许多益生菌试验未充分报告不良事件，因此该问题的确切影响范围尚不清楚。
　　除了可能出现的感染风险之外，益生菌还会带来低质量和受污染产品的潜在威胁。
　　尽管美国食品和药品管理局(FDA)对于补充剂的生产制定了严格的安全章程，但是益生菌并不总是遵循这些规则的。
　　根据Cohen博士的说法，在2017年对656家生产厂家的检查中，有超过一半的违规行为。
　　他继续说道：“这些违规行为并非微不足道的。最常见的是，他们无法为最终的产品建立标识、纯度、强度或成分。”
　　益生菌的潜在威胁因为一个8天大的婴儿的案例而引起了强烈关注，该婴儿在使用了被真菌污染的益生菌补充剂后发展成致命的真菌感染。
　　Cohen博士指出，尽管更加遵守FDA的规定有助于降低产品污染的风险，但是仍然无法保障益生菌本身是完全安全的。
　　作者在论文最后呼吁FDA应采取更严格的监管。他写道：“应该像加拿大政府那样，要求生产商在每瓶益生菌补充剂上提供特定的菌株或每份活菌的数量。”
　　他还敦促引入额外的安全性测试，特别关注于“潜在可转移的抗生素耐药基因”。 按照实际情况来说，我们不知道摄入携带大量新基因的细菌是否会影响现在及未来的抗生素耐药性。
　　Cohen博士给我们的信息简明扼要：“消费者和医生不应该认为益生菌补充剂上的标签已经提供了足够的信息，对于未知信息是否值得冒险？”

薛国林

原来益生菌也有毒副作用！受教了！我一直认为益生菌有益无害，看来以后不敢乱吃了！

大光

薛国林 发表于 2018-12-16 16:55
原来益生菌也有毒副作用！受教了！我一直认为益生菌有益无害，看来以后不敢乱吃了！

益生菌产品出现上述毒副作用的几率非常小，总体上讲还是比较安全的产品，但对于免疫功能受抑制的移植人来说，还是要关注这类产品的副作用。

薛国林

大光首长这一点补充得很精准。的确对于我们这些免疫功能受抑制的移植人来说，真的应该多了解一些专业知识。

鸿鹄在天

喜欢吃益生菌，看来以后要慎用了。

大光

鸿鹄在天 发表于 2018-12-19 08:21
喜欢吃益生菌，看来以后要慎用了。

益生菌产品出现上述毒副作用的几率非常小，总体上讲还是比较安全的产品。我们经常服用的免疫抑制剂等各种药物，对我们的肠道菌群有破坏作用，适量补充益生菌可能对减轻免疫抑制剂的一些副作用有好处，但同样对于我们免疫功能低下的移植人来说，还是要了解一下这类产品的安全性问题。

鸿鹄在天

大光 发表于 2018-12-19 11:17
益生菌产品出现上述毒副作用的几率非常小，总体上讲还是比较安全的产品。我们经常服用的免疫抑制剂等各种 ...

学习了，谢谢了。