肾病基础研究的重大突破：TRPC5抑制剂AC1903可有效治疗动物模型的肾病

大光

　　蛋白尿是肾小球疾病的共同临床表现之一。蛋白尿形成主要是因为肾小球的滤过膜中的足细胞出了问题。肾小球的足细胞损伤之后，不能有效阻挡血液中的蛋白漏到尿液里面去，因此就出现了尿蛋白。

　　肾脏疾病中，我们将原发性足细胞损伤的一类疾病成为“足细胞病”，其中局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是典型代表之一。近年来通过遗传学等各种手段的分析，科学家已经发现了至少20多个重要分子均可以导致严重的FSGS。其中小G蛋白Rac1通路的相关分子尤其引人注目。因为遗传学研究发现Rac1通路中的ARHGAP24、 ARHGDIA、ARHGEF17等基因突变均可导致严重的足细胞损伤（FSGS）。活化的Rac1信号通路可以激活足细胞内TRPC5钙离子通道，导致钙离子内流，继而导致足细胞骨架重构、功能障碍和肾脏疾病发生。

　　既然如此，那么阻断TRPC5离子通道能否用于治疗肾脏疾病呢？

　　最近，科学家就发现了一种TRPC5离子通道阻断剂——AC1903，能够保护肾脏足细胞，并恢复肾脏功能。

　　世界顶级学术期刊《Science》2017年12月8日发布了这项研究成果——《TRPC5离子通道小分子抑制剂可阻断动物模型的肾病进展》（A small-molecule inhibitor of TRPC5 ion channels suppresses progressive kidney disease in animal models），该成果由哈佛大学、麻省理工学院、布里格姆妇女医院、哈佛医学院的科学家共同完成。AC1903以研究者安娜·格雷卡（Anna Greka）和科里·霍普金斯（Corey Hopkins）的名字命名。

　　研究表明，AC1903可以非常有效的降低AT1R转基因实验动物的尿蛋白，保护足细胞，延缓肾病的进展，而且没有发现相关副作用。即使当动物在疾病的晚期阶段开始治疗时，AC1903也能够防止进一步的足细胞丧失并抑制蛋白尿，恢复肾功能。

　　研究人员预测，TRPC5机制可能在其他类型的进行性肾脏疾病中发挥类似的作用。研究人员在一个由高血压引起的肾脏疾病的大鼠模型中测试了AC1903，结果发现与第一个动物模型基本一致，同样也能够降低尿蛋白，改善模型动物的肾脏疾病。

　　这项研究是近年来肾脏病基础研究领域最重要的一项突破，TRPC5通道抑制剂AC1903有望进入临床试验阶段。如临床试验获得成功，可为肾脏病的治疗提供又一个强大的武器。


【专家点评】

　　这是肾脏疾病领域中的一项重大意义的基础研究进展，如果后续的研究（特别是随机临床对照试验）能够进一步验证其在人类肾脏疾病中疗效和安全性，则可能为肾病领域跨时代的重大突破之一，我们拭目以待其进一步的研究结果。
　　该研究结果目前仅仅是动物试验有效，目前还没有开展人体试验。动物试验模拟人类肾病的结果和实际人类肾脏疾病差别巨大，并不是动物实验的结果就能够直接用于人体。这篇文章之所以能够在著名杂志《科学》上发表，是因为其基础科学创新意义重大。如果后续人体临床试验的结果很好，才可以进入临床实践，给人类使用。预计这个等待的实践可能至少需要5年以上。
（点评专家：南京总医院 国家肾脏病临床研究中心：乐伟波）