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来自复活节岛的馈赠——雷帕霉素
作者：王学斌
来源：【原创】 首都新肝论坛 2018-8-12
雷帕霉素（rapamycin，rapamune）又名西罗莫司（sirolimus），作为一种使用广泛的免疫抑制剂兼抗肿瘤药物，可谓家喻户晓，而雷帕霉素还有一段传奇的身世。
遥远而神秘的复活节岛位于东南太平洋上，面积约117平方公里，形状近似三角形，由3座火山组成，距离最近的陆地约2 000多公里，是一个与世隔绝的孤岛。岛上矗立着1 000余座古代巨石像“摩埃（moai）”，复活节岛因此闻名于世，而雷帕霉素的故事也起源于这些巨人石像。
图1.复活节岛与雷帕霉素发现纪念铭牌 “明星”诞生
1964年国际卫生组织（World Health Organization）和加拿大医学会（the Medical ResearchCouncil of Canada）组织的一个科学考察队出发到南太平洋的复活节岛开始了为期4个月的科学考察，科考队此行目的是研究岛上原住民的遗传性、生活环境和常见疾病。他们发现当地的岛民从不穿鞋，却很少感染破伤风，为了探明其中的原因，他们将复活节岛的土壤带回实验室研究，惊奇的发现在采集的67份土壤样品，仅一份样品中发现了破伤风孢子。这个结果给来自复活节岛的土壤增添了一丝神秘的色彩。
随后在1969年，土壤标本转交给位于蒙特利尔的Ayerst制药公司研究中心的微生物研究室进行药物筛选研究。到了1972年，该公司的Surendra N. Sehgal教授发现样品中的一种链霉菌代谢物可以杀死真菌，并于1975年分离、鉴定了这个全新的大环化合物，为了纪念其发现地，Sehgal教授取当地语言对复活节岛的称谓“雷帕努伊”（RapaNui），将这种物质命名为rapamycin（雷帕霉素）。
图2. Sehgal教授及雷帕霉素分子式 “星路”坎坷
然而，雷帕霉素并没有受到人们的广泛关注，由于Ayerst公司内外种种原因， 1983年公司关闭了在蒙特利尔的研究所，剩下部分核心人员转移到了新泽西的普林斯顿，那些土壤样品、分离物、以及雷帕霉素被公司一一登记造册后，从此束之高阁，无人问津，只有Sehgal教授对其不弃不离，他深信这个化合物可以大有作为，并把雷帕霉素样品放在家中的冰柜里储存，一放就是5年。
【峰回路转】
到了1987年，Ayerst与Wyeth（惠氏）合并，Sehgal教授看到了希望，在他的不懈努力下，新公司支持了这个项目，原来中断的实验得以重新开始。不久后研究人员就发现雷帕霉素除了具有抗炎活性外还具有抑制免疫系统的作用。恰逢20世纪80年代末期到90年代初期，免疫抑制药物研究出现一股热潮，环孢素、他克莫司等药物相继问世，Wyeth的药物化学家和药理学家团队成功研制出雷帕霉素的口服剂型，并于1999年被批准为器官移植抑制剂。2009年Wyeth被Pfizer（辉瑞）收购，雷帕霉素被重新包装，变成了我们熟知的Rapamune雷帕鸣（sirolimus西罗莫司）。
【抗癌能手】
在对雷帕霉素的进一步研究中，科研人员惊喜地发现它还具有抵抗实体瘤的能力。目前研究已知mTOR信号通路异常激活与多种肿瘤形成、发展及转移直接相关，而作为一种mTOR特异性阻断剂，雷帕霉素通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）受体，影响其转导的多种信号通路，控制下游与翻译和转录有关的多种蛋白磷酸化，影响肿瘤形成相关因子表达，从而发挥抗血管生成、阻滞细胞周期和促进细胞凋亡等多种作用，对肿瘤的增殖、侵袭和转移等过程产生影响。
图3.mTOR通路示意图
【 “神药”之路】
近几年研究发现，雷帕霉素除了免疫抑制及抗癌作用外，它亦有许多神奇的功能，甚至有望成为人类对抗衰老的希望。
2009年，来自密歇根大学和巴尔港杰克逊实验室的研究人员发现，雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%，这是研究者们首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期。后续研究中发现，雷帕霉素能减缓小鼠肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度，而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。
2017年，Aging Cell杂志发表了题为“Rapamycininhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism”的论文。来自俄勒冈州立大学的科学家们证实，雷帕霉素能够帮助对抗神经系统损伤，如阿尔茨海默症，并且能够阻断细胞释放损伤性物质，从而阻止细胞衰老。
我们要清楚的是，目前我们对雷帕霉素的研究仅仅只是揭开了它神奇功能的冰山一角，这份来自复活节岛对人类馈赠的礼物，或许还有更多的未知秘密等待着我们去探索。
参考文献：
[1] Sehgal S N, Baker H, Vézina C. Rapamycin (AY-22, 989), a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization[J]. J Antibiot, 1975, 28(10):727-732.
[2] Vézina C, Kudelski A, Sehgal S N. Rapamycin (AY-22 989), a new antifungal antibiotic I. Taxonomy of the producing Streptomyces and isolation of the active principle[J]. J Antibiot, 1975, 28(10): 721-726.
[3]王于方,付炎,吴一兵,张嫚丽,李力更,霍长虹,史清文.天然药物化学史话:雷帕霉素[J].中草药,2017,48(04):623-630.
[4]Leslie M. Biomedicine. A putative antiagingdrug takes a step from mice to men[J]. Science, 2013, 342(6160):789.
[5]Wang R, Yu Z, Sunchu B, et al. Rapamycininhibits the secretory phenotype of senescent cells by a Nrf2-independent mechanism.[J]. Aging Cell, 2017, 16(3):564-574.
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发表于 2018-8-22 10:25:00