肾移植受者他克莫司血药浓度影响因素的研究

大光

　　他克莫司（FK506）是常用的一种强力的免疫抑制剂，广泛用于各种器官移植后的抗排斥治疗。与另一种钙神经蛋白抑制剂环孢素A一样，FK506的治疗窗很窄，需要谨慎的调整剂量使其血浓度在治疗范围内，以达到免疫抑制的同时尽量减少各种并发症。
　　FK506口服后主要在空肠和回肠吸收，在肠道和肝脏代谢，代谢产物经胆汁排出，原形药物的排泄很少，从尿或粪中排泄的原型药物不到1%。肠道和肝脏对FK506的代谢清除是FK506血药浓度的主要影响因素。
　　FK506的生物利用度存在的个体间差异和个体内的差异极大。研究表明FK506的代谢酶之一细胞色素P450 3A4(CYP3A5)的基因多态性与FK506的血药浓度显著相关，应用FK506的患者代谢酶CYP3A5的基因多态性显著影响FK506的血浓度，表达CYP3A5的*1/*1型和*1/*3型患者的血浓度显著低于不表达CYP3A5蛋白的*3/*3型，这在一定程度上解释了基因背景对FK506血浓度的影响。然而即使是同一种基因型，FK506的血药浓度和剂量需求也存在极大的差异。由于FK506在体内的吸收、分布、代谢等过程受多种蛋白和酶的调节，机体的病理生理状态可以显著影响FK506的血药浓度。
　　在中国人中，CYP3A5*1/*1型、*l/*3型和*3/*3型占人群的比例分别约为5%、36%和59%。张鑫等选择最为常见的CYP3A5*3/*3型的肾移植受者93例作为研究对象，回顾性分析在一致性基因背景下肾移植术后第一年内相关临床指标对FK506浓度的影响。

　　结果发现：
　　（1）术后时间与FK506血药浓度的关系：术后7天时，CYP3A5*3/*3型患者的平均血药浓度已达14.6ng/ml，分别有89.4% 和63.4%的患者血药浓度达到8ng/ml和10ng/ml以上，而有19.4% 的患者血药浓度超过20ng/ml，经过剂量调整，FK506的血药浓度逐渐降至术后1个月时的12.8ng/ml。至术后3月时多数患者的FK506已减量使用，血药浓度也降至7.3ng/ml，而后随着时间的延长，免疫抑制剂进一步减量，FK506的浓度也降为术后一年的5.6ng/ml水平。
　　FK506的药物代谢动力学特点也随着术后时间的延长而逐渐改变，表现为血药浓度/剂量比随着时间的推移有逐步升高的趋势，从术后7天时的103.0±47.1，至术后1年时已提高至181.0±159.0，变化倍数有1.8倍之多，且具有非常显著的统计学差异。
　　（2）术后不同时间与FK506的血浓度相关的各项临床指标有：性别、年龄、血红蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、三酰甘油、葡萄糖水平、激素用量等。
　　男性患者的浓度/剂量比高于女性患者，然而，仅在术后7天和术后1年已达统计学意义。
　　老年人的浓度/剂量比高于年轻人，达到目标浓度所需要的剂量较小。
　　血红蛋白浓度和FK506的浓度/剂量比呈正相关，在术后早期具有统计学意义。
　　在术后1周、1个月和1年，谷丙转氨酶水平与FK506的浓度/剂量比呈正相关关系，胆红素水平也对FK506的浓度/剂量比有一定影响，在术后1个月和6个月具有统计学意义。
　　甘油三脂、葡萄糖在术后7天至3个月也是影响FK506浓度的因素，两者呈正相关关系。
　　皮质激素的用量在术后1个月即显示出了对FK506代谢的影响，大剂量的激素可以降低FK506的血浓度，并且这种相关关系一直持续到术后半年。
　　血肌酐水平仅术后1年时与FK506的浓度/剂量比有关。

　　研究者分析：
　　（1）年龄和性别　
　　FK506的浓度剂量比与性别和年龄有一定的相关性。本研究中女性患者的FK506浓度/剂量比高于男性患者，例如在术后7天，男女患者的比值分别为108.1±44.6和84.3±37.2。这种性别上的差异可能是由于男女患者一些身体构造和生理状况的差别造成的，例如体内的脂肪含量、器官的大小、血红蛋白浓度、肝药酶表达水平以及性激素的不同等。
　　年龄与FK506的浓度也具有一定的相关性，口服相同剂量的药物时，老年人比年轻人的血药浓度更高。年龄影响FK506的浓度在儿童中更为明显，这是由FK506的代谢酶CYP3A4和CYP3A5的表达特点导致的。新生儿体内CYP3A4的水平很低，但婴儿出生后CYP3A4的表达迅速增加，在1岁时已达成人水平的120%，而后随着年龄的增长又逐渐回落。CYP3A5的表达在幼儿也明显高于成人。故儿童的年龄与FK506的清除速率呈负相关趋势。但是本研究仅仅在术后1周和1个月观察了年龄对FK506代谢的影响。
　　（2）血红蛋白和血清蛋白成分　
　　FK506在血液中大量进入红细胞，其红细胞内部分可达全血浓度的75%～95%。所以血红蛋白和红细胞压积可能对FK506在体内的分布和代谢产生影响。由于高血红蛋白或红细胞压积时FK506进入红细胞增加，使血浆浓度和血浆游离药物浓度低于低红细胞压积者，进而导致肝脏对药物的清除减慢，同时红细胞中大量结合的药物也可以直接增高FK506的全血浓度。
　　我们发现在术后7天和1个月血红蛋白含量与FK506的血浓度相关，这与Undre和Hu等的报道相似，而与Juypers等的一向前瞻性实验的结果相左。
　　与Undre等研究不同的是，我们未能发现血清白蛋白水平对FK506浓度的影响，反而是三酰甘油在术后早期与FK506浓度具有一定相关性，这可能是由于作为一种脂溶性药物，FK506与不同的血浆蛋白成分具有不同的结合力导致的。
　　（3）肝功能　
　　肝脏功能不全时可以使影响FK506的清除减慢，然而在以往的临床研究中(包括肝和肾移植等)，人们未能发现反映肝脏功能状态合适的指标。曾有报道在肝移植早期血清胆红素水平和FK506血浓度呈现较好的相关性，此后也有一些研究报道了胆红素与FK506代谢的或强或弱的相关性。我们在肾移植患者术后7天、1个月和1年观察了谷丙转氨酶对FK506血浓度的影响，和术后1个月和6个月胆红素对FK506浓度的影响。其相关性值得临床注意。
　　（4）激素用量　
　　长期使用糖皮质激素可以诱导CYP3A酶系的表达，可能加速FK506的代谢清除。本研究观察了术后前半年口服激素剂量与FK506浓度/剂量比呈显著负相关，但是这种相关关系在术后1年时消失，可能是与此时患者的激素用量已减至非常低的水平，对FK506代谢的影响已经非常小有关。
　　（5）血肌酐水平　
　　在术后1年，血肌酐水平与FK506的剂量和浓度/剂量比相关。肾脏的排泄能力对FK506的清除的影响可以忽略，肾移植患者血肌酐水平对FK506代谢的影响可能是通过影响胃肠道的吸收和肝脏代谢完成的。
　　（6）术后时间　
　　在肾移植术后的第一年内，FK506血浓度随着时间的推移呈现一个缓慢的下降过程。FK506 0.15mg/(kg·d)的起始剂量可以使大部分CYP3A5*3/*3型患者达到目标治疗浓度，但是约有1/5的患者谷浓度＞20ng/ml。随着术后时间的延长，FK506的浓度缓慢下降，在半年时降至5.8ng/ml，1年时为5.6ng/ml，这是移植术后剂量调整的结果。
　　当考察FK506浓度/剂量比以排除剂量因素的影响时，可以发现FK506的浓度/剂量比在术后第一年内显著上升了0.8倍。这种变化可能与多种因素有关：首先，随着术后时间的延长，激素逐渐撤减，可能影响FK506的代谢；其次，随着术后时间的延长，血红蛋白的水平也在上升；还有一个可能的原因是是FK506与红细胞的结合是非线性的，其药代动力学也不完全线性，随着术后FK506剂量的递减，其清除率可能也随之降低。
　　总之，在肾移植术后，FK506的药代动力学随时间而改变，根据各种临床因素对FK506血药浓度的影响，合理使用药物，有利于移植后成功的免疫抑制治疗。

本文摘自《肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张鑫 刘志红 郑敬民 陈朝红 唐政 陈劲松 黎磊石　
作者单位：南京大学医学院临床学院博士研究生(张鑫)；南京军区南京总医院肾脏病研究所　
原文来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2005年8月 第14卷第4期