移植后股骨头坏死的一些问题

大光

　　一、什么是无菌性股骨头坏死？　

　　无菌性股骨头坏死也被称作缺血性股骨头坏死或股骨头坏死。是股骨头血液供应受阻或中断，引起骨组织缺血和骨细胞坏死，从而导致股骨头塌陷的一种疾病，临床较为常见，治疗较困难。股骨头坏死根据病因可分为非创伤性股骨头坏死和创伤性股骨头坏死，创伤性股骨头坏死由髋关节脱位或股骨颈骨折等髋部损伤引起；非创伤性股骨头坏死由一些与髋关节损伤无关的因素引起，如长期使用激素和酗酒等。

　　二、为什么肾移植受者要重视股骨头坏死？　

　　股骨头坏死作为肾移植后的一种严重并发症，国外报道其发病率在3%-41%，国内不同的移植中心对其发病率的报道相差也较大，但低于国外肾移植人群的发生率。肾移植后股骨头坏死一旦发生将会严重影响患者的生活质量，治疗周期长、费用高、疗效差，因此明确其临床特点及相关危险因素，对其进行早期防治尤为重要。虽然肾移植后各个阶段均可能发生股骨头坏死，但肾移植后的第一年是最容易发生的阶段。所以，肾友们，要重视肾移植后的股骨头坏死，在移植后，甚至在移植前就应关注股骨头坏死的风险问题。

　　三、为什么股骨头容易发生骨坏死？　

　　人体任何部分的骨头都可能发生骨坏死，仅就缺血性坏死已经发现40余处，而股骨头坏死发生率最高，这主要由生物力学和解剖学方面的特点来决定的。因股骨头为终末血管呈扇状20～25支，在头颈交界形成动、静脉环，其来源于旋股内外动脉。股骨头顶端血液供应还有园韧带动脉供应。

　　股骨头容易发生骨坏死主要有以下因素：

　　(1)负重大。髋关节是人体最大的关节，支撑着整个躯干的重量，头与臼之间压力必然增大，长期保持着这种较大的压力，不但容易造成结构上损伤，而且影响局部的血流循环。
　　(2)剪力大。髋关节不同于其他负重关节那样两骨端关节力线垂直，股骨干与股骨头颈之间形成132°的角，躯干的重力是由髋臼通过股骨头，颈移行至股骨干，力线不垂直，就形成了剪力。因此，头颈所承受的生理压力要比其他关节大得多。
　　(3)活动范围大。髋关节的活动范围仅次于肩关节，伸展、内收、外展、旋转等。能完成各轴向运动，损伤的机会也较多。
　　(4)血供少。股骨头的血供主要依靠囊外动脉环发出的外侧支持带和内侧支持带动脉，血管的吻合支量少且薄弱，当一支血管被阻断而另一支不能及时代偿时，即会造成股骨头的供血障碍。

　　四、为什么肾移植受者容易发生股骨头坏死？　

　　糖皮质激素可引起多种并发症，其中之一就是非创伤性股骨头坏死，使用糖皮质激素是骨坏死（ON）的危险因素已成医学界的基本共识。器官移植后需要糖皮质激素来抑制免疫反应，过去移植后主要靠糖皮质激素防治移植排斥反应，那时肾移植后发生股骨头坏死的比较多。随着环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等各种高效免疫抑制剂不断涌现，并应用于肾移植术后的免疫抑制治疗，激素的使用量明显降低；急性排斥的发生率的明显降低，大剂量激素冲击治疗减少，激素的累积用量进一步较过去明显降低，股骨头坏死的发病率也在减少。据之前报道肾、肝、或者心脏移植术后股骨头坏死发病率为3%～24%。但肾移植术后患者发生股骨头坏死的危险性一般要高于心或肝移植。

　　1964年，Starzl等首次报道了肾移植后骨坏死，目前激素与骨坏死的关系已经确立。肾移植后应用糖皮质激素更增加了股骨头坏死的机会。其具体发病机制尚不清楚，以下原因都可能成为导致股骨头坏死的原因或加速、加重因素。

　　1、尿毒症病人肾移植前即有明显的骨质疏松，术后大剂量应用激素可引起血管炎及进一步加重骨质疏松。
　　2、尿毒症病人肾移植前即处于血浆高凝状态，肾移植后使用大剂量激素和贫血状态得到迅速矫正，会是肾移植受者血液黏稠度增加。
　　3、肾移植后应用的环孢素、西罗莫司、他克莫司有高血脂的副作用，长期应用激素会进一步加重高血脂，可引起肝脂肪变性，从而导致骨质的反复脂肪栓塞。尿毒症病人长期透析，动脉硬化严重、血管狭窄，肾移植后高血脂增加了血液的粘稠度，影响了股骨头的供血供氧，导致股骨头缺血坏死。
　　4、肾移植受者术后康复，但骨质疏松在短期内难以改善；活动能力及活动量明显增加，加之激素可减轻身体对疼痛的反应，股骨头前上方受到的压力最大，骨小梁易发生骨折，逐渐形成该部的塌陷，阻断了该处的血液供应，造成缺血性坏死。
　　5、应用激素的肾移植患者与健康人相比，股骨头软骨下骨组织有明显的骨细胞消失。相关研究认为，类固醇激素引起骨细胞内脂肪蓄积、细胞肿胀死亡这一机制或其他细胞毒性机制是骨细胞消失的原因。

　　五、肾移植后股骨头坏死与激素是什么关系？　　

　　激素是肾移植后抗排斥反应治疗的基本药物和措施，虽然目前有多种方案介绍激素的使用剂量或早期停用激素，但在肾移植后的抗排斥反应的治疗中还不能完全放弃激素。

　　糖皮质激素可引起多种并发症，其中之一就是非创伤性股骨头坏死，使用糖皮质激素是骨坏死（ON）的危险因素已成医学界的基本共识。目前股骨头坏死的发病机制尚未明确，研究者提出了多种假说，有研究认为是因为激素导致血液中脂类物质改变，使股骨供血的小血管被脂类物质形成的栓子堵住。而有的研究则认为激素引起内皮细胞改变，导致血液瘀滞。还有一种理论认为骨髓中脂肪细胞增多，阻断了股骨头的血流。

　　从上述理论我们可以看出，股骨头坏死主要是因为“缺血”，并不是骨质流失，所以补钙、补维生素D这些预防骨质疏松的办法，却不能有效预防股骨头坏死。而他汀类降脂药，华法林、肝素抗凝药，以及血管舒张剂可能对股骨头坏死有防治作用。

　　最容易出现股骨头坏死的激素剂量：　

　　大部分研究都认为，泼尼松每天剂量大于20mg，也就是激素4片及4片以上的量，发生股骨头坏死的风险高，特别是发生在40mg以上的量。

　　泼尼松用量小于20mg以后发生股骨头坏死风险很低（小于3%）。

　　六、股骨头坏死有哪些早期征兆？　

　　疼痛：　
　　股骨头坏死最先出现的自觉症状就是疼痛，疼痛可为间歇性或持续性，行走活动后加重，有时为休息痛。
　　疼痛多为针刺样、钝痛或酸痛不适等，常向腹股沟区（髋关节周围）、大腿内侧、臀后侧和膝内侧放射，并有该区麻木感。
　　髋病膝痛，又称异位性疼痛，是早期股骨头缺血症状主要表现，因其“远”离髋关节常被忽视，易被误诊为关节炎或关节损伤，实则是股骨头坏死的相关放射症状。
　　这种疼痛可因劳累、外伤、大量饮酒、过度活动、上下楼梯等诱因而明显。股骨头坏死早期疼痛严重，晚期有可能减轻或不痛。

　　跛行：　
　　股骨头坏死会出现进行性短缩性跛行，是由于髋痛及股骨头塌陷，或晚期出现髋关节半脱位所导致。
　　早期患者往往出现间歇性跛行，儿童患者则更为明显。

　　髋关节功能障碍：
　　髋关节功能障碍主要症状有：外展、内收前屈后伸困难，下蹲困难，不敢盘腿，关节僵硬，抬腿不灵活，患肢短缩，肌肉萎缩。

　　七、更容易发生股骨头坏死的人有什么临床表现？　

　　研究发现，出现库欣综合征面容的患者，比没有库欣综合征面容的患者，发生股骨头坏死的可能性大得多。这也是临床上，可以区分激素会不会并发股骨头坏死的唯一临床表现。

　　并不是说吃激素出现库欣综合征面容一定会发生股骨头坏死，没有这样面容的就不会发生股骨头坏死。只是前者出现的概率要大一些，可能需要更加警惕。

　　八、是什么原因决定着肾移植后是否发生股骨头坏死的个体差异？　

　　基因的单核苷酸多态性能够充分反映个体间的遗传差异，通过基因易感性分析，能够确定容易发生股骨头坏死的易发人群，提醒他们改变生活和饮食习惯，预防股骨头坏死发生。此外，单核苷酸多态性分析还有利于诠释不同患者药代学和药效学的遗传差异，协助医生需要考虑到不同患者存在不同遗传背景，从而制定个体化治疗方案，施行个性化用药。目前在临床上研究较多的与股骨头坏死相关基因有以下几种：

　　1、凝血因子相关基因：
　　机体凝血功能相关分子的基因多态性可用于股骨头缺血性坏死高危人群筛查，通过筛查它的多态性可为股骨头缺血性坏死的早期诊断和治疗提供理论依据。
　　纤溶酶原激活物抑制剂基因(PAI-1) 和亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR) 是目前研究最多的与凝血相关的2 个主要基因。
　　PAI-1 基因中4G/4G 基因型在股骨头缺血性坏死患者中的比例远远大于正常对照组中的比例，4G/4G 基因型突变引起的低纤溶酶原状态可能是股骨头缺血性坏死 发病的原因。
　　亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)是产生高同型半胱氨酸的前体，它大大增加了血栓形成的风险，股骨头缺血性坏死患者往往伴随亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)  基因变异。

　　2、跨膜蛋白相关基因
　　P-糖蛋白(P-gp)又称多重耐药基因(MDR1)，被ABCB1 基因编码，且具有多个SNP 位点。是一种膜转运蛋白，在药物吸收和分布中起重要作用。
　　编码糖蛋白-P的多药耐药基因ABCB1和MDR1基因多态性与激素性股骨头坏死有密切关系。MDR1基因中发现C3435T 的基因多态性与中国人群中股骨头缺血性坏死的发生关系密切。应用激素治疗相关疾病前分析ABCB1基因基因多态性，识别股骨头缺血性坏死高风险个体具有重要意义。ABCB1基因C3435T可用于预测股骨头缺血性坏死的发病。

　　3、载脂蛋白相关基因

　　脂类代谢紊乱易引发股骨头缺血性坏死，不合理服用糖皮质激素引起体内血脂升高，脂肪分解加快，血中游离脂肪酸浓度高。高脂血症会使血液粘度增加，甘油三酯和胆固醇在血管内堆积，导致血管内缺血，引起微循环障碍，最终形成股骨头缺血性坏死。载脂蛋白A 和载脂蛋白B 作为脂类代谢的重要蛋白，其基因多态性也与股骨头缺血性坏死发生相关。

　　九、股骨头坏死治疗方式有哪些？　

　　股骨头坏死早期（0-1期）：

　　扶双拐，减少髋关节负重，延缓股骨头塌陷时间。适当的非负重下髋关节功能锻炼；
　　药物治疗包括：a. 抗凝药物；b.抗脂药物；c. 扩张血管药物；d. 防止骨细胞破坏的药物；e. 增加钙吸收的药物；
　　非侵入性治疗：电刺激、高能脉冲、高压氧、超声波、电磁疗法，利用上述方法对人体血运或骨组织的影响进行治疗；
　　微创钻孔减压手术治疗。

　　上述这些非手术治疗方法，尚没有足够的严谨的科学的临床报告，能够证明其确切的临床疗效。一般认为仅靠这些保守治疗的方法，治愈股骨头缺血坏死的可能性很小。

　　对于股骨头缺血坏死早期的病人（2期或以下）：

　　采用减压植骨支撑手术（异体腓骨或金属钽棒移植术、减压植骨加支撑、带血管骨移植等），能够使一部分骨坏死早期病人治愈。

　　股骨头缺血坏死晚期（III-Ⅳ期）：

　　对于股骨头缺血坏死病人，一旦出现股骨头塌陷（III期以上），骨坏死已经进展到了晚期，这时早期保头手术（减压植骨加支撑、带血管骨移植等治疗）的效果就会大大降低。这时如果病人症状不明显，可以通过减少负重行走，服用对症的药物，延长股骨头的使用时间。如果病人症状明显，通过服用药物不能明显缓解，最好的方法可能就是进行人工全髋关节置换术。

　　十、肾移植后股骨头坏死治疗要注意哪些问题？

　　最重要的是去除或减轻、减少各种危险因素，尤其是减少大剂量激素的使用。但肾移植受者激素使用剂量的调整或停用激素一定要在有经验的肾移植医生指导下进行。一旦出现股骨头坏死的早期症状，即应该停用激素，延缓病情的进展。及时停用激素可能会避免出现双侧的股骨头坏死的情况。

　　注意1：停用激素一定要在有经验的肾移植医生指导下进行。因为使用大剂量激素后，尤其是使用较长时间大剂量激素后，可能有肾上腺皮质功能低下，突然停用激素可能诱发肾上腺危象，危及生命。

　　注意2：对于需要人工股骨头置换手术的患者，一定要注意重视感染的预防，对于此前大剂量使用激素的病人，在手术当日和术后第一天，适当给予激素或增加激素的剂量，预防肾上腺危象。

　　十一、股骨头坏死如何进行自我管理呢？　

　　患者一旦发生股骨头坏死，即意味着既往的生活方式改变。为了延长股骨头的使用寿命，也必须改变既往的生活方式。

　　1、尽量减少负重、减少步行，最好是能够拄双拐杖减少负重。
　　2、患者自己要保证良好心态和足够的睡眠，建立康复的信心。
　　3、在饮食方面，应以含钙质、蛋白质、维生素丰富、以易消化的食物为主，切忌刺激性食物及冰冷的食物，尤其是高脂肪食物。
　　4、随时注意防潮湿、防风、防寒冷，因为患者在受到寒冷刺激时，疼痛可能会骤然加重。

　　十二、股骨头坏死可以逆转吗？

　　早期不严重的股骨头坏死可能完全恢复。但是很可惜，因为早期可能缺乏症状，导致一些患者到了股骨头坏死较严重阶段才开始关注，而严重股骨头坏死用保守治疗（拄拐减轻负重、药物等方式）可能无效，需要手术介入甚至髋关节置换，处理起来比早期患者棘手。

　　出现股骨头坏死，往往会有腹股沟、大腿、臀部疼痛，运动或者负重的时候疼痛明显。但是也有小部分人没有症状，这部分没有症状的患者更有可能延误治疗。

　　因此，长期大剂量使用激素的患者都需要关注股骨头坏死的早期防治。可以用MRI（核磁）进行早期筛查，核磁检查比X线、CT能更准确的诊断早期股骨头坏死，这也是为什么初次筛查使用的是MRI（核磁）。

摘自：
1.杨志豪《关注移植肾友股骨头坏死系列（一）（二）（三）》（来源：【原创】百龄肾友豪大夫  2018-8-1～8）
2.杨宁《激素最严重的副作用之一，股骨头坏死你应该知道的！》（来源：【原创】肾上线　2018-8-16）