胆红素，肾移植的新疗法？

大光

胆红素，肾移植的新疗法？
Bilirubin, a new therapeutic for kidney transplant?
Sundararaghavan VL, et al. Transplant Rev (Orlando). 2018 Oct;32(4):234-240. PMID: 29983261

　　肾移植对于终末期肾病（ESRD）的患者具有诸多获益，包括日常活动度增加和更好的存活率。然而，超过20%的肾移植在五年内会出现排斥反应。排斥反应主要是由于过敏免疫系统和缺血/再灌注损伤。
　　胆红素已被证明是一种有效的抗氧化剂，能够逆转或预防缺血和再灌注产生的活性氧物质的损害。
　　此外，胆红素具有多种免疫调节作用，可以抑制免疫系统以促进器官的接受度。
　　胆红素增加也被证明对肾脏血流动力学有积极影响，这在移植后是至关重要的。
　　最后，胆红素水平与移植成功的生物标志物具有相关性。
　　在这篇综述中，我们讨论了基于众多临床试验和动物模型的胆红素对肾脏接受移植的多种潜在获益作用。移植前或移植后外源性胆红素传送或内源性水平增加可具有治疗获益。


【诺华医学部点评】
　　非结合胆红素（UCB）升高的患者促炎细胞因子减少、抗氧化能力增强，所有这些都被证明胆红素可预防肾移植排斥反应。此外，至少有一项人体研究得出结论，由于Gilbert综合征（GS）引起的高胆红素血症和移植后胆红素水平升高的患者可预测其肾移植受体的良好结果。有几项研究表明，肾移植成功的受者术后胆红素水平升高。因此，需要对接受肾移植的患者进行进一步的研究，以确定胆红素在同种异体移植耐受和接受中的作用。

本文摘自于诺华医学部《2018年10月刊之肾移植文献更新（二）》（来源：移诺时代 2018-10-31）

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看看专家说的，移植后某些指标太漂亮了是不是不一定是好事？


https://mp.weixin.qq.com/s/pCIhInfs_M9WRcKheG1kLQ

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高尿酸可促使老年妇女肺功能获益
来源：【原创】凯德传媒肾脏时讯 2020年7月24日


　　众所周知，高尿酸可导致系列健康问题，如痛风和肾损害等，然而，近期日本熊本大学的研究人员发现，尿酸作为一种抗氧化剂，通过降低氧化应激反应所致组织损伤，起到防止衰老或肺部疾病所导致的肺功能下降的作用，尤其是在女性群体中，这一作用更加明显。鉴于该研究发现，未来尿酸和其他抗氧化剂在肺部的作用，以及性别差异，将可能被纳入肺部疾病的前瞻性研究或临床治疗体系中，下面对该研究进行概要介绍。
　　首先，与人类相比，小鼠尿酸水平较低，因此研究人员使用基因敲除（genedisruption）和抑制剂治疗来限制尿酸酶（UOX）活性，降低小鼠尿酸代谢/排泄水平，以提高小鼠体内尿酸水平，成功创建血尿酸水平较高的肺病小鼠模型，然后，研究人员进一步创建肺气肿或慢性阻塞性肺病（COPD）伴血尿酸升高的肺病小鼠模型。研究发现，在接受UOX基因敲除或UOX抑制剂治疗的雌性小鼠体内，尿酸水平很高，且小鼠呼吸功能得到改善；相比之下，即便雄性小鼠尿酸水平升高，肺部疾病不但没有改变甚至恶化，表明尿酸可以保护雌性小鼠肺功能。
　　进一步研究发现，尿酸具有抑制人肺上皮细胞氧化应激的功能，在女性激素作用下，女性肺上皮细胞尿酸抗氧化作用消失，换言之，在女性激素较低时，尿酸可在肺组织中更好地发挥抗氧化作用，鉴于老年人群体内女性激素水平生理性下降，意味着，老年女性高尿酸对肺功能的保护作用更显著。
　　为证明上述结果，研究人员针对≥50岁人群进行流行病学分析发现，SLC2A9/GLUT9T/T基因型（已知具有保护性肺功能特性的基因型）女性的尿酸水平和FEV1/FVC比值（呼吸功能指标）较高。结构方程模型(StructuralEquationModelling,SEM)进一步表明，该基因型通过升高尿酸水平参与肺功能维持。既往有研究证实，更年期女性激素替代治疗对维持肺功能有积极作用，因此，尿酸抗氧化作用在绝经后激素水平下降的妇女肺功能保护中的作用和价值显得尤为重要。
　　这是迄今为止第一项研究表明尿酸可以保护女性免受年龄和肺部疾病因素所致肺功能下降，或将为肺病治疗带来新思路/方法。

参考文献：
1.Haruka Fujikawa et al, Higher Blood Uric Acid in Female Humans andMice as a Protective Factor against Pathophysiological Decline ofLung Function, Antioxidants (2020). DOI:10.3390/antiox9050387.
2.https://medicalxpress.com/news/2 ... benefit-women.html.
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/wMlMS4rT_ukEbsrB7Q3H-g

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　　复旦大学研究发现：　　 ①在没有血管危险因素的人中，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平越高，痴呆风险越低；低密度脂蛋白胆固醇水平越高，老年痴呆（阿尔茨海默病）风险也越低；总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，认知功能下降较慢。
　　 ②在有血管危险因素的人群中，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平均与痴呆无关。
　　但邵逸夫医院的研究表明，当代降脂治疗与认知功能受损无关，较低的低密度脂蛋白胆固醇水平对认知功能无明显影响。
https://mp.weixin.qq.com/s/eL-DrHOM_wxRS0ap37bf-w

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血清胆红素水平对肾移植临床结局的影响
作者：韩国延世大学 Juhan Lee 、Eun Jin Kim 等
译者：中庸
来源：移友中庸  2021年4月22日


【摘要】
　　血清胆红素是一种有效的内源性抗氧化剂，与心血管疾病、糖尿病和肾脏疾病的风险降低有关。然而，血清胆红素对肾脏移植结果的影响仍未确定。我们分析了2003年至2017年间接受肾脏移植的1628名患者。根据移植后3-12个月的平均血清胆红素水平，将患者分组为平均胆红素水平不同的四组（表1）。男性的胆红素水平中位数为0.66mg/dL，女性为0.60mg/dL。血清胆红素水平的个体内变异性很低（9%）。血清胆红素水平与移植肾丧失、移植肾丧失（除外移植肾有功能受者死亡）和全因死亡率成反比，与肾功能、捐赠者状态和移植特征无关。多变量分析显示，血清胆红素越低的分组与移植肾功能丧失（HR 2.63，95% CI 1.67-4.16，P <0.001）、移植肾功能丧失（除外移植肾有功能受者死亡）（HR 2.96，95% CI 1.62-5.40，P <0.001）和全因死亡（HR 2.07，95% CI 1.01-4.23，P = 0.046）的风险增加有关。与血清胆红素较高的患者相比，血清胆红素较低的患者发生远期排斥反应的风险也较大，并表现出持续较低的肾小球滤过率。血清胆红素水平与移植结果显著相关，表明胆红素可以作为改善长期移植结果的治疗目标。





【引言】


　　肾脏移植是大多数末期肾病患者的首选治疗方法。尽管在短期疗效方面取得了相当大的进展，但长期的肾移植疗效仍不理想。与远期移植肾功能丧失有关的原因是复杂和多因素的。虽然免疫风险很重要，但非免疫因素，包括心血管疾病、代谢紊乱、原有肾脏疾病的复发和内皮功能障碍有关，也与远期移植肾功能丧失有关。因此，除了评估移植肾功能、供体特异性抗体和组织学检查结果外，为标准的临床实践确定一个有用的监测工具或治疗目标一直很困难。
　　长期以来，胆红素被视为由血红素分解产生的无用代谢物，几乎没有生理功能，还有潜在毒性。然而，不断积累的临床观察表明，循环胆红素在生理范围内的水平可以保护心血管疾病、糖尿病和全因死亡率。这些发现也被扩展到对肾脏疾病进展的保护。这些有益的影响主要归因于胆红素的抗氧化特性。最近的研究进一步表明，胆红素可能发挥抗炎、免疫调节和内皮保护作用。
　　尽管与循环胆红素水平有关的有益影响，但血清胆红素水平是否影响肾移植后的长期移植结局仍不清楚。因此，我们研究了大量肾移植受者的血清胆红素水平与移植肾和患者生存率、移植肾功能和迟发排斥之间的关系。


【方法】（略，参见原文）


【结果】（略，参见原文）


【讨论】


　　在这项研究中，我们发现，在调整了移植肾功能、供体状态、人类白细胞抗原（HLA）错配和移植特征后，较低的血清胆红素水平与较高的移植肾功能丧失、移植肾功能丧失（除外移植肾有功能受者死亡）和全因死亡率风险有关。此外，与血清胆红素水平较高的患者相比，血清胆红素水平较低的患者发生远期排斥反应的风险增加，并表现出持续较低的eGFR数值。
　　胆红素是血红素分解的产物，长期以来被认为是一种无用和有毒的代谢物。然而，越来越多的证据表明，胆红素具有抗氧化、抗炎和抑制脂质过氧化的作用。大型流行病学研究表明，胆红素水平轻度升高与心血管和代谢疾病的风险降低有关。此外，动物实验和临床研究发现，胆红素可以防止肾脏疾病的发展，其特点是氧化应激、炎症激活和代谢紊乱增加。这些先前的研究结果表明，血清胆红素水平可能与肾移植后的移植结局有关。
　　移植肾功能丧失的原因是复杂的和多因素的。非免疫性损伤，包括氧化应激、心血管疾病和代谢紊乱以及内皮功能紊乱，都会大大导致移植肾功能丧失。尽管引入了有效的免疫抑制，但移植肾排斥和异体免疫损伤仍在移植肾功能丧失中发挥重要作用。如上所述，越来越多的证据表明，胆红素通过各种机制对肾脏疾病的发展起到了保护作用。胆红素还具有免疫调节作用，可望减少肾移植后的移植肾排斥反应。然而，关于血清胆红素水平与肾移植结果之间的关系，目前的数据很少。
　　我们的研究结果表明，血清胆红素水平与移植物和患者存活率呈负相关。以前的研究已经评估了血清胆红素水平与肾移植受者的移植结局之间的关系。然而，他们使用的是移植后一个时间点的单一血清胆红素检测，而且这些研究中更多的患者接受了环孢素，这与目前临床上使用他克莫司的做法形成鲜明对比。此外，移植和入组之间的时间范围很广（IQR，2.6-11.4年）。与以往的研究相比，我们在移植后的同一时间段内（3-12个月）对所有患者的血清胆红素水平进行了多次检测，并证实血清胆红素水平的个体内变异性低。在本研究队列中发现，心血管疾病相关的死亡率明显较低。活体移植的比例高，纳入的患者年龄相对较小，以及心血管危险因素的流行率降低，可能是我们队列中心血管疾病相关死亡率低的原因。因此，我们的研究结果表明，循环胆红素对肾脏移植受者有潜在的有益影响，而不是对心血管的保护。（表2）





　　尽管肾脏移植后的短期疗效取得了重大进展，但长期疗效却没有实质性的改善。随着免疫学检测和诊断标准的改进，远期发生的排斥反应对长期移植结局的影响已越来越被认可。我们发现，低血清胆红素水平与远期发生的排斥反应有关。此外，与胆红素水平较高的患者相比，胆红素水平低的患者出现多次排斥反应的情况明显更多。胆红素具有免疫调节活性，可以减少效应性T细胞反应，阻断补体级联，并促进调节性T细胞群的扩大，这可能在预防移植排斥反应中发挥有益作用。此外，胆红素还能抑制主要组织相容性复合体（MHC）II类分子B7和CD28的细胞表面表达。动物模型研究表明，胆红素可以诱导移植后的耐受。Lee等人也发现，移植后1年血清胆红素水平较低与移植排斥反应增加有关。
　　据我们所知，本研究是为评估血清胆红素对肾移植后移植结果的影响而进行的最大的队列研究。虽然确定因果关系超出了本研究的范围，但已有人提出多种机制来解释胆红素的特殊作用。对胆红素的潜在有利影响表明，胆红素可能代表了旨在改善长期移植结果的药物干预的宝贵目标。
　　我们的研究有几个局限性。首先，本研究是在一个单一机构进行的回顾性研究。然而，这种研究设计使我们能够确定细化的数据，并在随访方案和免疫抑制方案的应用中保持同质性。第二，这项研究包括了大量心血管风险较低的活体移植患者；因此，我们的结果可能具有有限的普适性。我们可能低估了循环胆红素对与心血管保护有关的移植结局的有利影响。最后，与任何观察性研究一样，我们既不能证明因果关系，也不能排除潜在混合因素的可能性。
　　总之，我们发现血清胆红素水平与肾脏移植受者的移植肾存活率和病人的存活率呈反比关系。血清胆红素水平较低的患者还与远期排斥反应和移植功能低下的风险有关。


参考资料（略，参见原文）


本文发表在2020年12月Research Gate上。本文为预印本，可能还没有经过同行评审。

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生理浓度范围内血清总胆红素水平与脑卒中发病风险之间关系的剂量-反应Meta分析

　　胆红素不仅是血红素分解代谢途径的终产物，也是哺乳动物组织中最强的内源性抗氧化剂之一，已被证明可以预防与氧化应激相关的各种疾病，如缺血性脑卒中。此外，越来越多的证据表明，胆红素具有抗炎 、神经保护和抑制血小板活化功能的作用。这些特性使胆红素能够预防或延缓脑血管血栓形成，保护神经元免受缺血损伤，因此，胆红素水平升高可能使脑卒中的发病率和死亡率降低。
　　近年来，越来越多的研究开始关注血清胆红素水平与脑卒中发病风险的关系。无锡市第二中医医院学者发表的一项剂量-反应Meta分析提示，生理范围内血清总胆红素水平可能与缺血性脑卒中及脑卒中发病风险间存在线性负相关关系。
　　研究纳入11项观察性研究、202641例受试者，其中包括4904例脑卒中患者。
　　结果显示：
　　①血清总胆红素水平降低是缺血性脑卒中发病的危险因素（OR=0.76，95%CI： 0.67～0.87， P＜0.001）；
　　②与低血清总胆红素水平相比，高血清总胆红素水平可使缺血性脑卒中发病风险降低（OR=0.74，95% CI：0.64～0.86，P＜0.001）。
　　剂量-反应Meta分析显示：
　　①血清总胆红素水平每降低1μmol/L，缺血性脑卒中发病风险增加1.2%（OR=0.988，95%CI：0.981～0.996， P=0.002）；亚组分析结果表明，当研究对象为男性时，血清总胆红素水平与缺血性脑卒中发病风险可能存在线性负相关关系。
　　②在全人群中，当血清总胆红素水平每升高1μmol/L，脑卒中发病风险降低1.5%（OR=0.985，95% CI：0.979～0.992， P＜0.001）；亚组分析结果表明，当研究对象为男性、研究类型为横断面研究、研究对象年龄＜60岁或研究样本量≥2000 例时，血清总胆红素水平与脑卒中发病风险可能存在线性负相关关系。
　　胆红素过去常常被认为是一种潜在的毒性物质，是肝脏和血液系统疾病的标志物。如今被认为是一种天然的抗氧化剂，尤其是其抗脂质氧化作用，这一特性可以减少斑块形成，从而预防动脉粥样硬化及随后的大血管疾病。许多研究表明，血清总胆红素水平与颈动脉内膜中层厚度呈负相关。国内的一项临床研究探讨了血清胆红素水平与冠心病严重程度的关系，结果表明，血清胆红素水平与冠脉狭窄程度呈负相关，且不依赖胆红素存在的形式，低胆红素水平可能是冠心病的独立危险因素。有综述研究显示，胆红素可以作为一些血管事件的预测因子，如高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病等。有研究报道，血清总胆红素与脑卒中发病风险之间的负相关关系可能与胆红素介导的抗脂质氧化、免疫反应、体液调节、细胞迁移和增殖以及凋亡等机制有关。
　　脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种不同的病理生理学类型。该Meta分析发现，血清总胆红素水平与缺血性脑卒中及脑卒中发病风险呈线性负相关。然而，仅有一项研究探讨了血清总胆红素水平与出血性脑卒中发病的关系，并且未发现他们之间有显著关联。血清总胆红素水平与缺血性脑卒中发病风险之间的关系较与出血性脑卒中的关系更密切，这可能支持胆红素的抗动脉粥样硬化特性。
　　此外，缺血性脑卒中是一种病因异质性疾病，也可分为不同的临床亚型。Lin等研究显示，血清总胆红素水平可能是心源性脑卒中的独立预测因子。一项横断面研究显示，低血清总胆红素水平患者有较高的无症状性脑梗死患病率。血清总胆红素水平与不同亚型缺血性脑卒中发病风险的关系有待进一步研究。
　　Vitek等的研究表明，只在男性中，血清总胆红素水平与颈动脉内膜中层厚度呈负相关。Kunutsor等的研究也显示，仅在男性中，血清总胆红素水平与心源性疾病发病风险间存在负相关。本研究结果与之一致。男性和女性之间的差异可能归因于生活方式的不同，比如吸烟、饮酒或饮食等。男性较女性有较高水平的铁储备 ，并且高血红素铁摄入与冠心病发生有关 ，不应排除铁负荷对血红素加氧酶-1和胆红素途径的潜在影响。
　　未来的研究方向：
　　（1）需要进一步明确胆红素在脑卒中发病过程中的作用机制；
　　（2）血清胆红素与脑卒中分型的关系如何，男女之间胆红素的保护机制有何差异，究竟是哪一种胆红素（直接胆红素还是间接胆红素）真正发挥血管保护作用，血清胆红素水平界值尚不明确，这些问题有待进一步研究。

来源：王潇，唐敏艳，周杨，等. 生理浓度范围内血清总胆红素水平与脑卒中发病风险之间关系的剂量-反应 Meta 分析. 中国循环杂志, 2021, 36:393-398. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2021.04.013.

【链接】
胆红素升高是肝脏出了问题？你一直弄错了……
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86406