研究｜西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗慢性移植物肾病的近期疗效

大光

　　慢性移植物肾病（CAN）定义为肾移植术后3个月开始出现肾功能缓慢下降，常伴有或不伴蛋白尿及高血压的恶化，是晚期移植肾丢失的主要原因之一。

　　《中华移植杂志（电子版）》2016年11月第10卷第4期发表文章，回顾性分析肾移植术后发生CAN并采用西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗的56例患者资料。现摘录部分内容如下，仅供学习交流。

　　一、一般资料

　　回顾性分析1999年9月至2014年9月在温州医科大学附属第一医院器官移植科行同种异体肾移植术的CAN患者资料。
　　纳入标准：（1）首次接受肾移植；（2）肾移植术后出现爬行肌酐，6个月内升高超过25%或经移植肾穿刺病理活检，证实CAN；（3）确诊CAN后接受西罗莫司联合治疗的免疫抑制方案；（4）随访时间＞12个月。
　　排除标准：（1）有全身或局部活动性感染的征象；（2）移植肾存在活动性排斥反应；（3）辅助检查证实存在移植肾泌尿系统梗阻，并影响移植肾功能。
　　最终56例CAN患者纳入研究，男性41例，女性15例，中位年龄46岁（20～69岁）。其中，37例患者因6个月内肌酐爬行性增高超过25%确诊CAN；19例经移植肾病理检查确诊CAN，其中16例为慢性间质性肾炎（包括5例合并急性间质性肾炎，2例合并IgA肾病），3例为慢性肾小球肾炎。此外，1例患者在肾移植术前曾行心脏死亡器官捐献供肝移植。

　　二、治疗方案

　　肾移植术后常规免疫抑制方案：36例CAN患者肾移植术后采用他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）+甲泼尼龙三联免疫抑制方案，20例采用环孢素+MMF+甲泼尼龙三联免疫抑制方案。他克莫司初始剂量为0.05～0.15mg/kg/d，环孢素初始剂量为6～8mg/kg/d，根据血药浓度谷值、血清肌酐及本中心既往用药经验调整剂量，他克莫司血药浓度控制在4～10ng/mL，环孢素血药浓度控制在60～100ng/mL。MMF起始剂量为1.5～2.0g/d，维持剂量0.5～1.0g/d；甲泼尼龙初始剂量64mg，随后每日递减8mg，维持剂量为4～6mg/d。
　　56例CAN患者被确诊后，在原免疫抑制方案基础上联合应用西罗莫司治疗，西罗莫司初始剂量为1mg/d，服药1周后监测血药浓度，维持在3～6ng/mL。

　　三、观察结果

　　截至2015年12月，56例CAN患者在接受西罗莫司联合治疗方案后平均随访时间（24±11）个月，无失访病例。
　　56例CAN患者西罗莫司联合治疗后12个月均未发生急性排斥反应、感染、移植肾失功及死亡。西罗莫司联合治疗前，6例患者出现新发恶性肿瘤（肺部2例、牙龈1例、膀胱1例、甲状腺1例、输尿管1例），联合治疗后肿瘤未见明显转移或病情进展；其余患者定期复查B超及肿瘤指标未见新发恶性肿瘤证据。

　　四、西罗莫司联合治疗后肾功能改善

　　56例CAN患者在西罗莫司联合治疗前和治疗后1、3、6、12个月血清肌酐及肾小球滤过率见表1。西罗莫司联合治疗后，患者血清肌酐下降，肾小球滤过率上升。联合治疗前患者平均血清肌酐和肾小球滤过率分别为（134±57）μmol/L和（61±21）mL/min，联合治疗后1个月与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05），联合治疗后3、6、12个月与治疗前相比，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。17例患者联合治疗前24h尿蛋白阳性，9例经联合治疗后好转，7例转为阴性；1例联合治疗后出现24h尿蛋白阳性。



　　五、药物不良反应

　　（1）高脂血症：西罗莫司联合治疗后，56例CAN患者中新发高脂血症35例。28例（50.0%）为总胆固醇升高，均伴有低密度脂蛋白升高，其中11例（19.6%）合并三酰甘油升高；5例（8.9%）仅三酰甘油升高；2例（3.6%）仅低密度脂蛋白升高，经饮食调整和口服他汀类药物后降至正常。
　　（2）药物性肝损害：5例患者联合治疗前发现药物性肝损害，经护肝治疗后肝功能恢复正常，联合治疗后未再发生肝功能异常；其余患者联合治疗前、后均未发生肝功能异常。
　　（3）血糖：7例患者联合治疗前出现血糖升高，经调整降糖药或胰岛素用量后4例血糖恢复正常，联合治疗后未发生血糖异常；3例联合治疗后血糖维持在联合治疗前水平（＜11mmol/L）；其余患者联合治疗前、后均未发生血糖异常。
　　（4）血小板减少：1例患者联合治疗后发生血小板减少，经输注重组人促红素治疗后血小板计数恢复正常水平。
　　（5）白细胞减少：随访过程中无患者发生白细胞减少。

　　六、讨论

　　西罗莫司作为一种新型抗淋巴细胞药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，其突出的特点是肾毒性较低，且具有抗增殖和抗肿瘤作用。本研究56例CAN患者在西罗莫司联合治疗后，血清肌酐下降，肾小球滤过率升高，从联合治疗1个月后即开始显效，3个月后趋于稳定；提示西罗莫司可以在一定程度上缓解CAN，减轻以CNI为基础的免疫抑制方案的肾毒性。同时，56例CAN患者联合治疗后12个月内均未发生急性排斥反应和感染，提示西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗CAN的短期安全性较好。本研究中6例CAN患者在联合治疗前发现新发肿瘤，联合治疗后未见肿瘤转移或明显进展；其余50例患者在随访期间未见新发恶性肿瘤，提示西罗莫司联合治疗短期内未增加肿瘤发生和恶化的风险。

　　西罗莫司不良反应主要包括高脂血症、肝功能异常、感染和骨髓抑制。本研究接受西罗莫司联合治疗的56例CAN患者中，35例出现血脂升高，经饮食调整和口服他汀类药物后均降至正常范围。尽管有研究表明西罗莫司也会导致肝功能异常，但本研究中未见新发肝功能异常病例。西罗莫司具有一定的骨髓抑制作用，应在治疗时定期复查血常规，必要时行骨髓穿刺，及时诊治。此外，与CNI可能增加移植后糖尿病发生率相比，本研究结果显示西罗莫司联合治疗对血糖无明显影响。

　　霍文等研究显示，西罗莫司不良反应与剂量和浓度相关，调整用量、降低血药浓度可减少不良反应。本研究中西罗莫司联合治疗期间未发生感染和白细胞减少，一方面考虑联合治疗方案中西罗莫司剂量低，且患者定期随访依从性较高，故相关不良反应较少；另一方面考虑本研究纳入病例较少，随访时间较短，可能导致相关不良反应未充分暴露而产生偏差。

　　本研究将西罗莫司作为辅助用药，减少剂量，降低血药浓度，与单独的西罗莫司转换方案相比，可以减少不良反应的发生；同时，西罗莫司治疗费用较高，相比于转换方案可以减轻患者的经济负担。本中心经验提示：经临床及病理结果确诊CAN后，常规免疫抑制方案联合应用西罗莫司2～4周，规律随访并调整剂量，如发生不良反应酌情减量或停药；对于既往有脑卒中、冠状动脉粥样硬化等疾病的患者，尤其需要关注其血脂变化，及时调整用药；同时，提高患者依从性，定期随访，对减少药物不良反应的发生非常重要。

　　综上所述，西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗CAN患者是安全、有效的，但其远期疗效和西罗莫司与其他免疫抑制剂的相互作用，还有待更多病例、更长随访时间的进一步研究。

本文摘自于《西罗莫司联合常规免疫抑制方案治疗慢性移植物肾病的近期疗效》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：赵德威 周伊娜 高小民 林斌伟 夏鹏
作者单位：温州医科大学附属第一医院移植科
原文来源：《中华移植杂志（电子版）》 2016年11月 第10卷第4期