肾移植术后使用哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制药的研究现状

大光

　　哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制药（mTORi）作为免疫抑制药，不但对多种自身免疫性异常有显著疗效，而且在不同种类的器官移植动物模型上显示出显著的抗排斥反应活性。mTORi结构上有2个效应部位，一个与受体FK结合蛋白-12结合（FKBPs-12），另一个则与FKBPs-12形成复合物后与细胞内的西罗莫司靶体（mTOR）进一步发生相互作用，抑制T细胞、B细胞的增殖和分化，以及非免疫细胞（成纤维细胞、肝细胞和平滑肌细胞）的增殖。
　　mTORi可以作为肾移植受者的初始给药方案，也可以作为转换方案；转换方案又分为早期转换和晚期转换。
　　本文旨在归纳目前国内外关于mTORi的研究现状，为临床提供较为系统的参考依据，促进合理用药。


　　一、mTORi作为初始方案


　　1999年，首次报道移植术后1年应用mTORi作为初始给药方案，虽然2组患者的急性排斥反应发生率均较高，但用西罗莫司+硫唑嘌呤+激素方案治疗的患者肾功能优于环孢素+硫唑嘌呤+激素方案，KREIS等也证实了这种观点。随后，越来越多的研究证明，将西罗莫司作为初始治疗方案能提高患者的肾小球滤过率（GFR），同时不改变患者活检证实的急性排斥反应（BPAR）发生率和肾存活率，但所有研究均强调西罗莫司为主的免疫抑制方案的长期效果仍有待观察。
　　2007年，SYMPHOMY研究（临床Ⅲ期研究，1645人，随访3年）发现，低剂量的西罗莫司+霉酚酸酯+激素并不优于环孢素/他克莫司（CNI）+霉酚酸酯+激素方案，2011年ORION研究（临床Ⅲ期研究，443人，随访2年）也证实了SYMPHOMY研究结果。虽然一项随访100名患者4年的研究与前2项研究结论相反，但2013年的试验发现，西罗莫司组（310人）相对于环孢素组（161人）具有较高的BPAR发生率（21.4%vs6.1%），同时较多的患者因为西罗莫司的药物不良反应而退出试验（17.4%vs6.8%）。
　　因此，mTORi作为肾移植术后的初始给药方案是否利大于弊还需要更多的临床证据支持。


　　二、mTORi作为转换方案


　　转换方案的应用可以是早期转换，也可以是晚期转换。早期是指术后2～6个月，晚期则是指术后6个月以后。无论是早期转换还是晚期转换，都是为了减轻免疫因素（如肿瘤、病毒感染等）或者非免疫因素（移植肾功能减退、心血管不良事件等）的并发症。


　　（一）早期转换相关研究


　　早期转换通常为主动转换，主要是为了降低移植后患者的肾功能损害、肿瘤发生率、高血压等心血管疾病风险以及其他可能影响患者长期预后的危险因素。目前，关于早期转换的几项大型试验为CONCEPT、SMART、STN、HERAKLES、ZEUS、CENTRAL以及SOCRATE。


　　西罗莫司的早期转换研究：


　　基于法国16个移植中心的CONCEPT试验在转换后观察52周得出结论：西罗莫司组的肌酸酐清除率明显更高（P＜0.05），但药物不良反应的发生率也更高；然而新发糖尿病、血压、总胆固醇和低密度脂蛋白在2组中差异均无统计学意义，仅三酰甘油水平在西罗莫司组中更高。
　　SMART研究则着眼于低至中度免疫风险的患者的评估，相比于环孢素组，西罗莫司组在治疗1年后肾功能有明显提高（P＜0.01），但停药率、高脂血症更常见；巨细胞病毒感染（CMV）及癌症的发生率在西罗莫司组中都表现为下降的结果（7.3%vs28.2%，0vs6%）。
　　STN研究在治疗1年后认为，西罗莫司组的GFR有显著升高（P＜0.05），但2年后不再有显著变化（P＞0.05）。


　　依维莫司的早期转换研究：


　　HERAKLES试验表明，标准组（环孢素+激素）、CNI撤离组（依维莫司+EC-麦考酚酸钠+激素）和低剂量CNI组（依维莫司+环孢素+激素）在随访2年后，3组BPAR的发生率差异均无统计学意义，CNI撤离组的感染发生率明显高于其他2组（34% vs 22%，25%）；随访60个月时，GFR在CNI撤离组中最高（68.92mL/min），且明显高于低剂量CNI组和标准组（P＜0.05）。
　　同样的，ZEUS试验随访1年后发现，依维莫司组的GFR明显高于CNI组（P＜0.01），但BPAR发生率也高（10%vs3%）。虽然试验完成率相似（CNI:81% vs 依维莫司:76%），但退出试验的主要原因为药物不良反应，且口疮、血小板减少症、腹泻在依维莫司组中更常见。
　　类似的试验还有CENTRAL和SOCRATE，他们同样认为转换1年后，依维莫司组的肾功能有显著改善，但急排率、药物不良反应发生率也会随之增加。对于移植术后早期转换为mTORi进行免疫抑制治疗的患者，转换1年后的肾功能有明显改善这一点是显而易见的，但长期获益还有待进一步研究；相对的，转换后BPAR及不良事件的发生率也随之增加，但肿瘤及CMV感染的发生呈下降趋势。


　　（二）晚期转换相关研究


　　与早期转换不同，晚期转换通常是出现了CNI引起的肾毒性、发生肿瘤或者CMV感染等并发症后再进行mTORi治疗，多数为被动转换。目前，仅有3项大型试验，即ASCERTAIN[24]、APOLLO以及CONVERT。


　　西罗莫司的晚期转换研究：


　　涉及了111个移植中心的CONVERT试验发现，对于GFR的基线水平＞40mL/min的患者，在转换为西罗莫司治疗2年后表现出尿蛋白增加、恶性肿瘤发生率低的特点，且继续使用西罗莫司的患者在1～2年中肾功能改善效果显著；BPAR发生率、移植物损失及死亡率在西罗莫司组和CNI组之间并无差异，但随访1年时西罗莫司组表现为更高的停药率（15.7% vs 9.5%）。
　　2000年，CHIURCHIU等研究发现，西罗莫司可改善CNI类药物引起的慢性肾毒性，患者转换后其肌酸酐水平有明显下降（P＜0.05）。
　　DIEKMANN等的2项研究详细地阐述了对于肌酸酐＜3mg/dL、尿蛋白＜800mg/d的患者，转换为西罗莫司治疗后效果显著。
　　一项前瞻性研究将西罗莫司用于中度肾功能不全的移植患者（肌酸酐水平160～265μmol/L），在转换0.5年后也观察到明显的肾功能改善（P＜0.05）。
　　2007年，RCT研究显示，西罗莫司组比环孢素组的生存率高、移植功能更好；另一项RCT研究在随访4年后发现，西罗莫司组的肾小球滤过率在30、36、42、48个月时均明显高于环孢素组（均P＜0.05）；移植物存活率也高于环孢素组（77.3% vs 55.2%）。
　　胡小鹏等发现，当低浓度西罗莫司联合低剂量CNI+激素时，对于肾移植术后发生肿瘤的患者而言，肾功能水平不仅可以取得良好的获益，同时肿瘤的复发率降低，而且在少数复发人群中，其肿瘤的病理分级有所降低。
　　对于移植后发生慢性移植肾病（CAN）的患者来说，XIA等认为西罗莫司转换方案对于肌酸酐水平＜3mg/L的患者尤其明显，但需要注意血脂、白细胞水平及感染、脑血管事件。
　　敖建华等认为对于移植术后肌酸酐已升高的患者应尽早使用西罗莫司转换方案，且CNI导致的高胆红素血症、高尿酸血症及肿瘤发生都可以从转化方案中获益。


　　依维莫司的晚期转换研究：


　　ASCERTAIN认为不管是转换组还是非转换组，所有组的肾功能水平在随访2年时全部处于稳定状态，但肌酸酐清除率＞50mL/min的患者转换后的GFR有明显增加（P＜0.05）。依维莫司组不良事件的发生率均高于其他2组（低剂量CNI组、常规量CNI组）；且贫血、蛋白尿、外周水肿、高脂血症等药物不良反应的发生率与依维莫司的使用相关性更高，但恶性肿瘤的发病率并没有显著差异，这与前面的早期转换试验不同。
　　APOLLO发现虽然依维莫司组的GFR在第60个月高于CNI组，但差异无统计学意义；但是继续使用依维莫司治疗的患者，其60个月时的GFR显著高于CNI组（P＜0.01）。因此，晚期转换为mTORi治疗不但肾功能水平有明显获益，尤其对于目标人群（肌酸酐＜3mg/dL、蛋白尿＜800mg/d、CAN、肿瘤等）来说，效果更加显著。


　　三、讨论
　　目前没有公认的较为详细的mTORi治疗方案指南，各个中心也只是按照自身经验进行方案的调整。如今个体化治疗渐渐成为临床主流，转换时间、合并用药情况、患者存在的危险因素等将会影响到转换方案的制定，因此需要考虑多种因素，对于是否给予负荷剂量、mTORi浓度控制范围如何、其他免疫抑制药如何选择等问题仍需要长时间的临床研究来证实。


本文摘自于《肾移植术后使用哺乳动物西罗莫司靶蛋白抑制药的研究现状》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：杨婧 崔向丽 杨辉 刘丽宏
作者单位：首都医科大学药学院临床药学系 首都医科大学附属北京朝阳医院药事部
原文来源：《中国临床药理学杂志》 2017年9月 第33卷第17期