全球首个降糖药物的肾脏结局研究-卡格列净CREDENCE研究重磅揭晓

大光

【导读】


　　CREDENCE研究是全球首个降糖药的ROT（Renal Outcome Trial 肾脏结局研究），旨在探讨卡格列净对2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏疾病（CKD）患者的肾脏终点事件的影响，2019年4月15日09:20-10:10（当地时间），备受瞩目的CREDENCE研究结果在澳大利亚墨尔本第25届世界肾脏病大会（WCN）上公布，同期在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
　　结果证实，在T2DM合并CKD患者中，SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin，怡可安）显著降低肾脏事件风险，同时降低心血管事件风险，且安全性良好。这一里程碑式研究证实卡格列净为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药，改写了20年来糖尿病肾病领域治疗的空白，糖尿病肾病管理将由此进入新纪元！


【背景】


　　卡格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，2013年经美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗2型糖尿病。
　　2018年，FDA增加其适应证，即：可用于降低既往有心血管疾病患者的非致死性心梗、非致死性卒中以及心血管死亡风险。
　　在降糖治疗领域，除了降糖与心血管保护作用之外，肾脏保护作用同样受到关注。回顾既往众多降糖药领域的CVOT大型研究，仅SGLT2抑制剂的潜在肾脏获益具有一致性，但证据来自于心血管结局的临床研究，肾脏获益证据有限。
　　CREDENCE研究是卡格列净在伴CKD的T2DM患者中进行的肾脏硬终点Ⅲ期临床研究，旨在探索SGLT2抑制剂卡格列净是否能在标准治疗基础上带来肾脏硬终点获益。CREDENCE临床试验在2014年开始，本来计划5年的临床试验，在2017年7月因达到预先设置的疗效终点而提前完成！


【研究结果】


　　这项研究在34个国家和地区690家中心进行，纳入4401例T2DM合并CKD的患者。
　　主要纳入标准：
　　糖化血红蛋白（HbA1c） 6.5～12.0%（平均8%）；
　　估算肾小球滤过率（eGFR） 30～90ml/min/1.73㎡（平均52）；
　　尿白蛋白肌酐比（UACR） 300～5000mg/g（平均927）[注：尿白蛋白肌酐比大于300者，对应24小时尿蛋白定量一般大于0.5g。]
　　所有人在入组之前，均服用了至少4周以上每日最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂（ACEI或ARB，即普利和沙坦类药物）。


　　随机分为两组：
　　一组给与安慰剂（n=2199）；
　　一组给与卡格列净100mg/d（n=2202）。


　　最终研究结果表明：卡格列净降低主要终点风险达30%，成为全球首个肾脏硬终点获益的降糖药。
　　主要终点：
　　与安慰剂相比，卡格列净降低肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点）风险达30%（HR 0.70，95%CI：0.59-0.82，P = 0.00001）。其中，降低终末期肾病风险达32%（HR 0.68，95%CI：0.54-0.86，P=0.002）。
　　次要终点：
　　与安慰剂相比，卡格列净降低肾脏复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的复合终点）风险达34%（HR 0.66，95%CI：0.53-0.81，P＜0.001）；降低透析、肾脏移植或肾脏死亡风险达28%（HR 0.72，95%CI：0.54-0.97）。
　　此外，中间终点结果还证实，卡格列净可降低尿白蛋白肌酐比（UACR）31%，延缓eGFR下降每年达2.74 ml/min/1.73㎡。


　　CREDENCE研究再次证实卡格列净显著的心血管获益。次要终点显示：3点MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中）风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.67-0.95，P=0.01）；心血管死亡或心衰住院风险降低31%（HR 0.69，95%CI：0.57-0.83，P＜0.001）；心衰住院风险降低39%（HR 0.61，95%CI：0.47-0.80，P＜0.001）。


　　卡格列净可能存在一些严重副作用，包括脱水、泌尿系感染、酮症酸中毒、骨折、及截肢风险。CREDENCE研究中卡格列净总体安全性良好，不良事件或严重不良事件发生率与安慰剂相似。与安慰剂相比，卡格列净不增加下肢截肢（HR 1.11，95%CI：0.79-1.56）或骨折（HR 0.98，95%CI：0.70-1.37）的发生风险。


【专家评价】


　　本届WCN主席、悉尼大学的David Harris：
　　这个结果对2型糖尿病患者意义重大。因为这项研究旨在观察药物对已出现糖尿病性肾脏损伤的T2DM患者的疗效，而既往研究并未聚焦在糖尿病患者的肾脏受损情况。糖尿病是全球终末期肾病最常见的病因，卡格列净或可预防患者进展至终末期肾病以及肾脏疾病相关并发症。


　　CREDENCE研究报告第一作者、澳大利亚乔治全球健康研究所执行董事弗拉多·佩尔科维奇：
　　对于伴有肾衰竭高风险的2型糖尿病患者来说，卡格列净是近年来被证明可缓解其慢性肾病进展的首个突破性疗法。


【专家点评与展望】


哈佛麻省总院和布莱根妇女医院肾脏内科 李嘉华：
　　①所有患者都服用最大剂量的RAS阻断剂，这证实卡格列净应该是在RAS阻断剂的基础上还有额外的心脏、肾脏保护作用。因此，卡格列净应该和RAS阻断剂联用；RAS阻断剂的副作用是高钾血症，然而卡格列净和RAS联用组比安慰剂和RAS联用组有更低的高钾血症风险，从抵消副作用的角度，卡格列净也应该与RAS阻断剂联用。
　　②对于肾功能较差（基线肾小球滤过率在30～45之间），使用卡格列净一样也能减少尿毒症的风险；目前FDA批准卡格列净的eGFR的使用范围是45～90，虽然CREDENCE研究显示在30～45之间也有明显的保护作用，并且没有特殊的其他副作用，临床医生在eGFR 30～45之间的糖尿病肾病患者使用卡格列净时，要说明这是“超说明书范围使用”（off-label use）。
　　③卡格列净属于SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白）抑制剂，目前这类药物已经上市了多款“兄弟”，如恩格列净、达格列净。其他同类药物的以肾脏事件为终点的临床研究（EMPA-Kidney, DAPA-CKD）同样值得期待。
　　④在肾小球滤过率低于45（eGFR）以下（CKD 3b期以下），SGLT2抑制剂的降血糖效果几乎可以忽略不计。但肾小球滤过率30～45之间的糖尿病肾病患者依然有明确的肾脏保护作用，初步推测是降低肾病患者的肾小球滤过压力。SGLT2抑制剂的肾脏保护机制是什么是目前的研究热门。
　　⑤SGLT2抑制剂对于其他非糖尿病型的慢性肾脏病合并蛋白尿患者（比如高血压肾病和IgA肾病）有没有同样的保护作用？这个还需要进一步的临床试验。
　　⑥SGLT2抑制剂在eGFR 20-30（CKD 4期）的患者还有没有肾脏保护作用？这个需要等EMPA-Kidney临床试验的结果。
　　⑦SGLT2抑制剂和GLP1激动剂联用会不会有更好的心肾保护作用？进一步临床试验已经在开展。
　　⑧T2DM是导致全球尿毒症人数节节攀升的主要原因之一。T2DM患者通常集心脏病、肾脏病、肥胖、高血压于一身，而列净类药物能降糖、降心血管风险、降尿蛋白、降低尿毒症风险，实在是“一箭N雕”的新一代“神药”。
　　⑨对于糖尿病肾病患者，并且有蛋白尿，在最大化RAS阻断剂之后，哪怕你的血糖控制良好，也应该考虑加用SGLT2抑制剂。但与此同时，我们也要注意到这类药物的副作用，包括尿路感染、低血压、脱水、酮症酸中毒等。


参考资料：
1.全球首个降糖药肾脏硬终点研究—CREDENCE研究结果即将揭晓【倒计时 中澳连线万里直播 】 来源：医脉通 2019-04-12
2.全球首个降糖药物的肾脏结局研究-卡格列净CREDENCE研究重磅揭晓！！ 来源：国际糖尿病 2019-4-16
3.18年，糖尿病肾病终于获得颠覆性进展！避免尿毒症的新法宝！ 来源：肾上线 2019-4-17

大光

　　研究发现，每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管完全回吸收，所以尿中没有糖，尿糖阴性。当血糖浓度超过11mmol/L时，从肾小球滤出的葡萄糖太多，超出了肾小管的回吸收能力，糖就会随尿排出，尿糖阳性。
　　在肾小管中负责糖回吸收的物质叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”，简称SGLT-2。如果SGLT-2被抑制，可以减少肾小管对葡萄糖的回吸收，大量的糖就从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。
　　SGLT-2抑制剂就是选择性抑制SGLT-2的功能，以达到降糖的目的。因为这类药的药名都有“列净”二字，所以可称为“列净类”。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：达格列净、恩格列净、坎格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净。
　　除了降糖外，列净类药物还可以获得降低体重、减小肾小球滤过压、延缓蛋白尿进展、降低血尿酸水平和降低血压等额外受益。
　　促进尿糖排泄，不是会增加肾小管负担吗？它是怎么延缓肾脏病进展的？以前我对此还有所怀疑，没有想通是个什么道理，现在这个CREDENCE研究说明，我的怀疑是多么幼稚和无知啊！

大光

　　2019年9月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了卡格列净（怡可安）肾病获益适应症：卡格列净用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡以及心衰住院风险。这使卡格列净成为近20年来首个且唯一一个在糖尿病肾病患者中延缓肾病进展同时降低心衰住院风险的降糖药。

大光

　2020年8月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，删除卡格列净（canagliflozin）处方信息中有关截肢风险的黑框警告，放宽2型糖尿病（T2DM）患者使用的肾功能要求；既往FDA对SGLT2抑制剂急性肾损伤（AKI）以及低血压发生风险的警告，本次卡格列净的FDA说明书更新也予以去除。主要更新包括：
　　①删除卡格列净截肢风险的黑框警告。
　　②允许eGFR≥30mL/min/1.73m2的T2DM患者起始应用卡格列净：允许无论是否合并蛋白尿，所有eGFR≥30 ml/min/1.73 m2患者起始100mg卡格列净；新增eGFR＜30mL/min/1.73m2的患者使用推荐：建议eGFR＜30ml/min/1.73m2的患者（白蛋白尿＞300mg/d）继续100mg治疗以降低心血管及肾脏疾病风险。
　　③去除卡格列净急性肾损伤（AKI）风险警告。
　　④去除卡格列净联合ACEI或者ARB治疗患者可能出现症状性低血压风险警告。
　　FDA表示，“最新研究表明，卡格列净对心脏和肾脏疾病有显著疗效，加之风险评估低于早前数据，决定删除黑框警告，但会在处方信息的‘警告和注意事项’部分进行描述。”


【链接】
　肾内重磅：DAPA-CKD研究显示达格列净重大益肾结果
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87215