33例肾移植术后雷帕霉素转换方案的临床观察

大光

　　钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的广泛应用使肾移植术后急性排斥反应发生率显著降低，但长期应用CNI类药物引起的肾毒性、高血压、糖尿病，以及对T细胞的抑制作用导致肿瘤、感染等药物不良反应（ADR）的发生率升高，影响移植患者的远期预后。
　　雷帕霉素具有抗增生、预防移植物血管病等特点，降低排斥反应的发生率同时减少由CNI类药物引起的ADR的发生。那么雷帕霉素的安全性和有效性究竟如何？北京朝阳医院泌尿外科对肾移植患者应用雷帕霉素转换方案后的情况进行了回顾性分析。


　　一、研究对象


　　选择北京朝阳医院2012年至2016年肾移植术后应用雷帕霉素转换方案的患者共33例，除2例患者为二次移植外，其余均为首次移植。男性13例，以青年患者为主，年龄范围22～64岁，中位数为34岁；女性20例，以中、老年患者为主，年龄范围35～71岁，中位数为57岁。男性转换时间集中在移植术后5年内（10/13），而女性则为5～15年（17/20）。
　　46%的男性患者由于肌酐爬升进行转换治疗，其他转换原因还包括肝功能异常（16%）、肿瘤（15%）、主动转换（15%）及其他原因（8%）；超过半数（65%）的女性患者因为肿瘤而转换（输尿管肿瘤、膀胱肿瘤及复合肿瘤），15%为主动转换、10%为肌酐爬升、5%为肝功能异常、5%为其他原因。
　　所有患者转换前均使用环孢素/他克莫司联合霉酚酸/硫唑嘌呤及糖皮质激素作为免疫抑制方案，环孢素及他克莫司的血药浓度依照指南标准并根据患者移植术后时间进行调整，霉酚酸/硫唑嘌呤及糖皮质激素的剂量则参考前者的血药浓度。


　　二、雷帕霉素转换方案


　　28例患者采用雷帕霉素（惠氏制药有限公司，R70793）联合霉酚酸及糖皮质激素作为转换方案（三联），5例患者则在原方案基础上加用雷帕霉素进行治疗（四联）。
　　所有患者根据转换时免疫抑制强度的情况进行具体用药方案调整，转换1周后进行雷帕霉素血药浓度监测。
　　使用三联方案的患者在转换当天停用他克莫司/环孢素，雷帕霉素浓度控制在4～10ng/mL；使用四联方案的患者雷帕霉素浓度控制在3～7ng/mL，他克莫司剂量为原来的1/3，浓度控制在2～5ng/mL。
　　所有患者随访1年，观察指标包括转换前后肾功能、血脂、肝功能、蛋白尿、血常规、血糖、肿瘤发展情况、CMV感染情况及ADR等；若转换后发现药物相关不良反应，将在ADR出现后给予相应干预措施，如患者转换后出现转氨酶升高，给予保肝药治疗。


　　三、结果


　　（一）转换期间急性排斥反应发生率：
　　所有患者自转换起至随访终点均未发生急性排斥反应。


　　（二）血常规检验指标变化：
　　随访1年时，除因肿瘤进行转换治疗的患者其血小板计数（PLT）在转换时与转换后12个月表现出显著差异外，其余患者转换前后红血蛋白（Hb）、PLT的差异无显著性，具体结果见表1。





　　（三）空腹血糖变化：
　　33例患者中，应用雷帕霉素转换方案后出现新发糖尿病5例；
　　随访1年时，患者空腹血糖数值在转换时、转换后6个月、转换后12个月分别为（5.73±1.05），(5.44±1.21），(5.39±0.50）mmol/L，转换时与转换后6个月、转换后12个月的血糖有下降趋势，但差异无显著性（P=0.28、P=0.23）。


　　（四）血脂变化：
　　转换后血脂水平变化见图1。总胆固醇在转换后1年有上升趋势，较转换前差异无显著性[（4.68±0.99）mmol/L vs（5.17±0.88）mmol/L，P=0.51]；甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇在转换后1年有明显增长（P=0.04和0.02）。





　　（五）肾功能变化：
　　进行转换治疗的33例患者，虽然在转换后肌酐水平有下降，但没有统计学差异[（112.36±63.82）μmol/L vs（108.17±55.41）μmol/L，P=0.58]，见图2。





　　33例患者应用三联或四联方案进行治疗，血肌酐变化水平见图3，转换1年后肌酐水平较转换前降低，但差异无显著性[（105.97±48.17）μmol/L vs（98.49±35.64）μmol/L，P=0.45；（185.45±110.16）μmol/Lvs（158.98±109.54）μmol/L，P=0.69]。





　　（六）肝功能变化：
　　常规进行肝功能检验的患者共29例（4例患者此项数据丢失），转换1年后谷草转氨酶（AST）有轻微升高，谷丙转氨酶（ALT）降低，但结果显示差异无显著性[（28.79±10.52）U/L比（29.4±6.4）U/L，P=0.19；（33.24±40.97）U/L比（22.7±9.14）U/L，P=0.12]，见图4。





　　（七）肿瘤患者转归：
　　14例肿瘤患者均应用三联方案。转换前5例患者出现肿瘤复发情况，且复发次数为1～3次不等，均为多发性肿瘤，中、高级别。转换后1年，2例患者复发，复发次数均为1次，且为多发性肿瘤，低级别。


　　（八）不良反应：
　　雷帕霉素转换后出现新发蛋白尿6例，且83.3%（5/6）的患者肌酐水平较转换前升高；1例患者转换为雷帕霉素后蛋白尿水平轻微缓解（蛋白尿由2+转为+）；1例患者加重（尿蛋白由++增加至++++）；1例患者保持稳定（转换前后均为+++）。其余患者未检测出蛋白尿。
　　转换方案前后1年患者CMV感染发生率（需静脉使用抗生素）见表2，所有患者随访过程中未发生PCP感染。





　　四、讨论


　　（一）雷帕霉素转换方案的安全性：
　　由于雷帕霉素可降低排斥反应的发生率，减少由CNI类药物引起的ADR发生，同时降低肿瘤、CMV感染的发生率，我们认为对于存在这些危险因素的肾移植患者应用雷帕霉素转换方案不仅可以表现出优异的抗排斥效果，同时也能在改善患者依从性、提高经济性方面获益。
　　通过参考国内外文献，结合医院患者的具体情况，我院采用了相对保守的雷帕霉素浓度标准。研究结果表明，转换为雷帕霉素后未发生急性排斥反应，血红蛋白及血小板计数未观察到明显变化，肿瘤患者的血小板计数明显降低考虑可能由化疗、放疗等其他因素引起；转换前后发生CMV感染人数下降；所有患者转换后1年肾功能水平提高，有效改善了患者使用CNI类药物后出现的肾毒性，且使用mTORi为主进行免疫抑制治疗的患者肾功能较联合CNI治疗的患者更好，转换半年后肌酐水平下降幅度相对更大，这说明雷帕霉素转换方案对于存在之前那些危险因素的肾移植患者来说是安全有效的。


　　（二）雷帕霉素的不良反应及相应处理：
　　高脂血症、蛋白尿、伤口愈合延迟等是雷帕霉素常见的不良反应，且发生及严重程度呈剂量相关性。
　　81.8%（27/33）的患者在转换后未出现蛋白尿，而出现新发蛋白尿的6例患者中多数伴随着肌酐水平增长，这说明肾功能水平下降对于蛋白尿的发展有一定影响；出现蛋白尿的患者同时合并高血压，使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物后蛋白尿可缓解。
　　血脂异常在应用雷帕霉素治疗的患者中普遍存在，表现为高甘油三酯血症和高低密度脂蛋白胆固醇血症，一般用他汀类药物就能得到控制；但雷帕霉素对血糖的影响并不明显。
　　另外，进行转换方案治疗后约有一半的患者（15/33）应用双环醇、水飞蓟素、复方益肝灵等单药进行保肝治疗，其中3例患者的转氨酶异常考虑为雷帕霉素引起（转换前并未服用保肝药物；转换后未使用其他可致肝功能异常的药物）。


　　（三）雷帕霉素对移植后肿瘤的治疗效果：
　　皮肤癌和Kapposi肉瘤是国外报道的应用雷帕霉素后最常见的肿瘤类型，在我国大陆和台湾地区则以泌尿系统肿瘤为主，占全部肿瘤类型的33.3%～72.4%，我们的研究结果同样发现泌尿系统的肿瘤更容易出现。有研究表示应用雷帕霉素转换治疗后，肿瘤发生率比移植后的平均发生率明显降低。在肝移植领域中，以雷帕霉素为基础的免疫抑制方案相对于其他方案，可以显著抑制并延缓肝移植患者肿瘤的复发及转移，延长患者生存时间。
　　我院在早期对于肾移植术后发生泌尿系肿瘤的患者使用了雷帕霉素进行转换治疗，随访2年后发现超过50%的患者转换后肿瘤未复发（9/15），复发的患者肿瘤病理分级大多降低，且复发次数减少。
　　本研究共回顾了14例肿瘤患者，12例转换后肿瘤未复发，其中4例患者既往有肿瘤复发病史；2例转换后复发，但与转换前相比肿瘤病理分级降低，这说明雷帕霉素对于肾移植术后发生的肿瘤有明显抑制作用。虽然这种抗增殖效果可能会引起伤口延迟愈合，但我们随访过程中并未发现类似现象。


　　（四）小结：
　　本研究病例数较少，随访时间较短，结论有一定的局限性，但在研究过程中发现的一些现象为我们之后应用雷帕霉素转换方案奠定了基础，为雷帕霉素的临床应用提供参考。


本文摘自《肾移植术后应用雷帕霉素转换方案的临床观察》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：杨婧，张小东，杨辉，刘丽宏
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院
原文来源：《中国医院药学杂志》 2018年3月 第38卷第6期