肾移植术后受体脑卒中危险因素分析

大光

　　脑卒中包括出血性卒中和缺血性卒中，是由脑血管病变导致的脑血管循环障碍引起的疾病，是构成脑血管疾病的一部分。美国肾脏病数据统计系统的研究表明，肾移植受体术后3年脑卒中的累积发生率为6.8%，英格兰住院统计系统的研究表明，肾移植受体脑卒中的累积发生率为4.7%（中位随访时间4.4年），均远高于普通人群。
　　普通人群发生脑卒中的危险因素主要包括高龄、高血压、脂代谢异常、糖尿病等。由于肾移植受体曾处于慢性肾脏病的状态，并术后长期服用免疫抑制剂，较易引起糖、脂等物质的代谢障碍，进而导致心、脑血管疾病发生。有报道发现肾移植受体脑血管疾病的发生率高达19.5%，而且术前有糖尿病或脑血管疾病、透析时间较长、术后肾功能受损等因素与术后脑血管疾病发生发展相关。
　　本研究回顾性分析肾移植受体脑卒中的临床资料，旨在寻找该人群特有的脑卒中危险因素，为临床提供参考。


　　一、一般资料
　　回顾性分析2004年8月至2017年8月在陕西省人民医院规律随访的376例肾移植受体的临床资料，其中男199例，女177例，移植时年龄17～61岁，中位年龄30岁。所有受体均采用以钙神经蛋白抑制剂（CNI）为基础的免疫抑制剂方案。采用门诊、住院等形式进行随访，随访内容包括病史、体格检查、实验室检查。实验室检查包括血常规、尿常规、血脂、肾功能、血糖、糖化血红蛋白、肝功能及免疫抑制剂血药浓度。
　　分组：所有肾移植受体，按照是否发生脑卒中分为脑卒中组（39例）和非脑卒中组（337例）。


　　二、结果


　　（1）脑卒中发生情况
　　376例肾移植受体随访时间为55（1～197）个月，共39例发生脑卒中，脑卒中累积发生率10.4%，脑卒中发生于移植后70（5～183）个月。52例失访，70例死于其他非脑卒中病因。


　　（2）单因素分析结果（见表1）
　　两组间移植时年龄≥40岁、移植前透析时间≥12个月、估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/(min·1.73m2)、糖尿病、高血压、脂代谢异常的发生率比较，差异均有统计学意义（均为P＜0.05），而性别、高尿酸血症、移植肾功能延迟恢复（DGF）、服用他克莫司（FK506）或环孢素（CsA）比较，差异无统计学意义（均为P＞0.05）。
       



　　（3）多因素分析结果（见表2）
　　年龄≥40岁[HR=1.110，95%可信区间（CI）为1.067～1.154，P=0.000）]、移植前透析时间≥12个月（HR=1.044，95%CI为1.021～1.067，P=0.000）、eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)（HR=2.448，95%CI为1.197～5.005，P=0.014）是肾移植术后发生脑卒中的独立危险因素。
       



　　三、讨论


　　脑卒中作为严重影响生活质量甚至危及生命的疾病，其在肾移植受体中的发生率逐年升高。正常人群中脑卒中的发病率为每年115～250/10万，而在慢性肾脏病患者中，由于肾功能异常导致的代谢紊乱，特别是肾性骨矿物质代谢紊乱对全身血管系统的影响，极大地增加了心、脑血管疾病的风险。有文献报道，在慢性肾脏病患者中，脑卒中的发生率随着肾功能减退程度加重逐渐升高，对血液透析和腹膜透析患者的研究发现，其脑卒中的发生率远远高于普通人群。在肾移植等待人群中，3年脑卒中累积发生率高达11.8%。虽然成功的肾移植手术使肾功能得以恢复，但肾移植受体的脑卒中发生率仍高于普通人群。
　　本研究也发现，在肾移植受体人群中，中位随访时间55个月的情况下，脑卒中的发生率为10.4%，也远高于普通人群，说明肾移植受体人群即使肾功能恢复，仍是脑卒中的高发人群。其原因可能是曾经的终末期肾病对血管系统的影响往往是不可逆的，加之长期服用免疫抑制剂对体内糖、脂代谢的影响，对血管损伤始终存在。
　　在普通人群中，脑卒中的危险因素包括高龄、高血压、脂代谢异常、糖尿病等。而在特殊人群中，脑卒中的危险因素可能发生变化。在慢性肾脏病患者中，肾功能减退的程度和蛋白尿的程度与脑卒中的发生相关。在透析患者中，年龄、糖尿病、脂代谢异常、透析方式是脑卒中发生的相关因素。
　　本研究发现，与普通人群不同，肾移植受体人群发生脑卒中的独立危险因素包括移植前透析时间长、移植肾功能减退和年龄≥40岁，而普通人群中的高血压、脂代谢异常、糖尿病却不是独立危险因素。
　　移植前透析时间：
　　移植前透析时间反映了患者处于终末期肾病状态的时间。由于终末期肾病状态下患者肾功能减退、体内水电解质紊乱和肾脏内分泌功能丧失，可能引起高血压、贫血、脂代谢异常、糖尿病、钙磷代谢紊乱等并发症，这些并发症尤其是钙磷代谢紊乱，会严重影响血管系统。虽然肾移植术后受体肾功能恢复，但这种血管的损伤和病变并不能完全恢复，而且这种影响随着透析时间的延长而逐渐加重，移植前透析时间越长，移植后各种不良事件的发生率越高，移植前没有透析的患者移植后的不良事件发生率最低。
　　本研究发现，肾移植受体，特别是移植前透析时间较长的患者在术后发生脑卒中的风险仍较高，其HR为1.044，即透析时间每延长1个月，发生脑卒中的风险增加1.044倍。因此，一旦诊断为终末期肾病，尽早进行肾移植手术是避免术后发生长期并发症的最佳选择。
　　肾功能：
　　若肾移植术后因排斥反应、免疫抑制剂不良反应等原因出现肾功能减退，则随着eGFR的下降，慢性肾脏病所导致的代谢紊乱将再次出现，慢性肾脏病对全身的影响将逐渐加重，出现钙磷代谢紊乱、贫血、高血压等症状，因此，相应的脑卒中的风险也随之增加。本研究表明，eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)时，脑卒中发生的风险明显升高，其HR为2.448。
　　年龄、脂代谢异常、糖尿病：
　　无论在普通人群还是慢性肾脏病人群，年龄、脂代谢异常、糖尿病等均是脑卒中的危险因素，本研究提示，在肾移植受体这一人群中有所不同。单因素分析中，发生脑卒中和未发生脑卒中两组间脂代谢异常、糖尿病、高血压的发生率差异有统计学意义，但COX比例风险回归模型中，脂代谢异常、糖尿病、高血压并非独立危险因素，可能由于这三者均与年龄、移植前透析时间、肾功能减退等因素相关，随着这些因素变化而变化，并不具有独立的风险预测能力。但结合单因素分析的结果，我们认为脂代谢异常、糖尿病、高血压等普通人群中脑卒中危险因素对于肾移植术后脑卒中的发生仍有促进作用。
　　免疫抑制剂：
　　肾移植受体长期服用免疫抑制剂，目前广泛应用的CNI类药物，包括FK506和CsA，对体内糖、脂、尿酸代谢均有影响，对血压也有明显影响。因此，肾移植术后的代谢紊乱，如脂代谢异常、糖尿病、高血压、高尿酸血症等的发生率远高于正常人群，肾移植受体脑卒中的发生率升高可能与此也有一定关系。FK506和CsA本身对代谢的影响是不同的，如FK506更易于引起糖尿病，而CsA更易于导致高脂血症和高尿酸血症。但本研究发现，FK506和CsA对脑卒中发生的影响并没有区别，说明脑卒中的发生是多种代谢紊乱的共同作用，而并非某一单纯因素所致。所以，对于肾移植受体，在不能停用免疫抑制剂的情况下，通过调整免疫抑制剂和使用适当的药物将血脂、血压、血糖水平控制在合理的范围，将可能减少肾移植受体脑卒中的发生。


　　四、小结


　　脑卒中是肾移植受体常见的远期并发症，其发生与年龄≥40岁、移植前透析时间长、移植肾功能减退相关。终末期肾病患者一经诊断，应尽早进行肾移植手术，肾移植术后应使用个体化的免疫抑制剂方案，减少危险因素，降低脑卒中的发生率。


本文摘自《肾移植术后受体脑卒中危险因素分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：杜鹏，张蓬杰，段斌，陈瑞，丁通
作者单位：陕西省人民医院肾病血透中心
原文来源：《器官移植》 2018年3月 第9卷第2期