成人实体器官移植受者血脂异常的处理

大光

成人实体器官移植受者血脂异常的处理
来源：与时推移 2019-6-28

前言

　　实体器官移植（SOT），包括肾脏、肝脏、心脏、胰腺和肺移植，在过去的50年中已取得了显著进步，已发展为终末期疾病的最佳治疗手段。目前全球大约有超过72万个实体器官移植受者，这一数目在过去5年就增加了20%。但随着移植受者长期生存率的显著提高，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已经成为移植器官衰竭和受者死亡的主要原因。尽管存在多种危险因素导致移植后心血管疾病的发生和发展，但血脂异常仍是最常见和可改变的风险之一。
　　SOT受者血脂异常的一个重要原因是免疫抑制药物的脱靶作用，它能改变和修饰脂质代谢通路。血脂异常的管理中降脂药和免疫抑制剂之间药物相互作用十分复杂，可导致严重的毒性和/或治疗失败。　　
　　2019年1月《Journal of Clinical Lipidology》发表了一篇《Management of dyslipidemia in adult solid organ transplant recipients》的综述文章，3月我国中华医学会器官移植学分会也发布了2019版中国实体器官移植受者血脂管理规范。移植后血脂异常的管理已经成为国内外移植界关注的焦点，本期推移君将从免疫抑制剂对血脂异常的影响和SOT受者降脂治疗两方面入手，为您解读关于移植受者血脂管理的最新前沿资讯。

要点

△SOT是终末器官衰竭的主要治疗方法，但由于ASCVD的发展及其相关的危险因素，尤其是血脂异常，使其管理更加复杂。
△免疫抑制剂是SOT患者出现血脂异常的关键因素，由总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白(LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）的增加组成。
△降脂药物和免疫抑制剂之间的相互作用仍然是有效和安全管理SOT患者的主要挑战。
△免疫抑制剂与降脂药相互作用的严重程度，从最严重到最轻依次排序是钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、皮质类固醇和抗增殖类药物。
△他汀类药物是SOT人群中研究最透彻、最有效的降脂药物，已被证实可以减少移植物血管病变，降低排斥率，提高生存率。
△非他汀疗法作为辅助降脂疗法是有效的，但在SOT受者中的研究证据等级较低。




【推移君：
　　血脂代谢异常是ASCVD的重要致病因素，在SOT受者中血脂异常的管理似乎也是个棘手的问题啊？
【三藏老师：
　　SOT受者因其治疗的特殊性，是发生高脂血症的高危人群。据报道，血脂异常发生在50～78%的肾移植，60～81%的心脏移植，31～51%的肝脏移植和＞70%的肺移植受者中。


【推移君：　　
　　师父，听说移植术后的免疫抑制剂也是导致血脂异常的重要因素？
【三藏老师：
　　对的，首先，让为师用一张图为你总结下免疫抑制剂诱导血脂异常的机制。





　　其次，免疫抑制剂对脂蛋白的影响，因种类和剂量不同而各异。环孢素、皮质类固醇、西罗莫司和依维莫司与他克莫司相比，通常对血脂异常具有更显著的影响，而霉酚酸类或硫唑嘌呤没有显著的影响。
　　免疫抑制剂对血脂异常的影响通常在移植后一年内最为显著，这可能与移植后的最初几个月免疫抑制的强度较大有关。





　　皮质类固醇：
　　可以通过抑制胰岛素分泌、增强胰岛素抵抗来增加糖原的摄取和储存。在使用皮质类固醇期间，游离脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶也增加，导致甘油三酯和VLDL-C过量产生，富含甘油三酯的脂蛋白的清除（如乳糜微粒和VLDL-C）被抑制。
　　此外，皮质类固醇诱导的体重增加也会加重胰岛素抵抗和血脂异常。这些效应的组合产生的血脂异常，以TC、LDL-C、VLDL-C、甘油三酯和HDL-C的升高为特征。


　　CNI类：
　　CNI类中，环孢素抑制甾醇26-羟化酶（CYP27A1），从而减少肝脏胆汁酸合成并减少肝脏中胆固醇的排出。它还干扰LDL-C与LDL受体的结合。CNI诱导的血脂异常类似于皮质类固醇，但其LDL-C水平更高。
　　免疫抑制剂的不良反应可能是累加的，环孢素单药治疗的患者TC增加18%，泼尼松单药治疗增加27%，两者联合增加44%。
　　他克莫司和环孢素对脂代谢的影响类似，但环孢素的甘油三酯升高程度高于他克莫司。
　　另外CNI对血脂异常影响也存在剂量依赖性，较高剂量更容易产生严重的血脂异常。


　　mTOR抑制剂：　　
　　mTOR抑制剂类也会加重血脂异常，尤其增加高甘油三酯血症风险。该机制被认为与LPL的抑制、含有脂蛋白的载脂蛋白B-100的分解代谢降低以及可能过量产生VLDL-C有关。mTOR抑制剂对血脂异常影响也存在剂量依赖性。
　　目前尚缺乏关于西罗莫司和依维莫司对脂蛋白代谢影响的公开数据，但几项研究的结果表明，mTORi替代CNI(主要是环孢素）与血脂异常的恶化有关，其中TC增加15～22%，LDL-C增加15～25%，HDL-C增加15%，甘油三酯26～57%，即mTOR抑制剂产生比CNl类更严重的血脂异常。


【推移君：
　　那是否意味着对SOT受者我们应该积极的进行降脂治疗？
【三藏老师：　　
　　SOT患者血脂异常治疗的心血管益处的最有力数据来自心脏移植人群，他汀类药物治疗，主要是普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀，降低了心脏移植物血管病变和心脏排斥反应，以及延长移植物存活时间和提高生存率。因此，他汀类药物是目前所有心脏移植后患者的标准治疗（lA）。虽然没有数据确定SOT人群中最佳的LDL-C水平，LDL-C＜100mg/dL是目前许多移植中心的标准，因为有限的数据显示该标准可以降低CAV的风险和延缓其发展时间。
　　在肾移植领域，ALERT试验提供了支持他汀类药物的最有力数据，ALERT延伸试验证实复合终点主要不良心脏事件（MACE)显著降低(HR 0.79，95%Cl 0.36-0.99）。但最近一项Cochrane荟萃分析汇总了肾移植患者使用他汀类药物的17项研究，结果显示MACE(RR 0.84，95%Cl 0.66-1.06）、心血管死亡率(RR 0.68,95%Cl 0.45-1.01）和MI(RR 0.70，95%CI 0.48-1.01）均无明显差异。
　　无论结果如何，肾脏疾病预后质量倡议组织（K/DOQl）制定的血脂异常管理指南建议将肾移植和冠心病的风险等效，需要他汀类药物治疗。同样，肾脏疾病改善全球预后组织（KDIGO）血脂异常管理指南推荐所有肾移植患者使用他汀类药物治疗（2A级）。
　　尚未制定正式指南来促进肝、肺或胰腺移植后患者的脂质管理。尽管没有正式的指南，有限的数据表明，他汀类药物治疗可能降低这些受者移植排斥反应和术后并发症发生风险，提高移植物存活。


【推移君：　
　　这么多免疫抑制剂都会导致血脂异常啊，改变免疫抑制方案是否可以减少血脂异常呢？
【三藏老师：
　　对的，在考虑血脂异常管理策略时，第一步是要考虑替换诱导血脂异常的免疫抑制药物的变化是否安全和有益，可以考虑一些替代方案。选择包括最小化剂量的皮质类固醇，从环孢素转换为他克莫司，和/或停止mTORi治疗，所有这些都可能导致血脂水平的降低。
　　撤除皮质类固醇可分别将TC、LDL-C、甘油三酯和HDL-C的平均水平降低7～21%、3～29%、11～37%以及14～22%。　　从环
孢素转换为他克莫司可降低脂蛋白水平分别为TC 10～27%，LDL-C 10～32%，
甘油三酯0～35%和HDL-C ±17%。
　　尚未有研究来评估逐渐减少mTOR抑制剂治疗的血脂改变。


【推移君：
　　那这样会不会增加排斥反应？
【三藏老师：　　
　　研究显示这些用于改善血脂异常的免疫抑制剂方案的改变并未增加器官排斥的风险，但是这种变化需要在密切监测的同时高度谨慎地开始。在上述的研究中没有相关的增加AR的报道，但是的确我们需要更加谨慎和加强监测，尤其是移植物的远期生存，为师以前也讲到过后期由于免疫抑制不足导致的慢性AMR同样是临床医生关注的重点。


【推移君：　　
　　SOT受者平时需要应用免疫抑制剂来维持免疫抑制状态，这些药物能和降脂药联用吗，会不会有什么不良影响呢？
【三藏老师：
　　药物相互作用是SOT患者选择适当的降脂疗法的主要考虑因素。免疫抑制剂与降脂药物相互作用的机制通常在于它们共同的生物转化和清除途径(即CYP450酶，通透性糖蛋白P-gp，有机阴离子转运多蛋白1B1活性，和乳腺癌抗性蛋白BCRP）。
　　例如，CNl类是CYP3A4的主要底物，P-gp的中等底物和抑制剂，以及OATP1B1和BCRP的抑制剂。环孢素也是CYP3A4的弱抑制剂。mTOR抑制剂是CYP3A4和P-gp的主要底物。依维莫司也是CYP3A4的弱抑制剂。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和皮质类固醇似乎与这些途径没有明显的相互作用。表2中提供了降脂和免疫抑制药物之间的药物相互作用的总结，我也将在以下段落中详细回顾特定药物的潜在相互作用。





　　他汀类药物是SOT患者中研究最多，最有效的药物类别。由于担心药物与免疫抑制剂（主要是CNI类和mTOR抑制剂）的相互作用以及由此导致的不良药物事件，大多数临床试验中的他汀类药物剂量限于低或中等强度。因此，他汀类药物在SOT患者种可以安全使用的剂量存在相当大的争议。
　　阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀：
　　环孢素与他汀类药物治疗联合使用可使他汀类药物暴露增加2～20倍。洛伐他汀，匹伐他汀和辛伐他汀与环孢素联用时观察到了最严重的相互作用，应避免这些他汀类药物与环孢素共同给药。
　　FDA还建议避免阿托伐他汀与环孢素联合治疗，但这与指南不一致，指南建议可给予最高剂量10mg的阿托伐他汀量。
　　当用环孢素时，氟伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀的推荐给药限量分别为40mg、40mg和5mg。
　　由于环孢素、他克莫司和mTOR抑制剂具有相似的代谢途径，与他克莫司和TOR抑制剂联合使用时，他汀类药物也应进行合理的剂量限制。
　　阿托伐他汀、辛伐他汀与他克莫司组合治疗没有显示出对他汀类药物的浓度的显著不利影响。
　　瑞舒伐他汀治疗的研究表明，对于SOT患者，20mg剂量的副作用最小。
　　尽管mTOR抑制剂可以增加他汀类药物的曲线下面积，但是由于它对OATP1B1和BCRP并没有抑制作用，因此与环孢素相比药物相互作用不太显著。
　　据报道，他克莫司、西罗莫司或依维莫司单药治疗联合他汀类药物治疗期间无明显不良事件。但是，当多种药物与他汀类药物同时使用时，相关不良事件已经被观察到。
　　依泽替米贝可使SOT患者的LDL-C降低15～20%。依泽替米贝与环孢素共同给药使环孢素浓度增加15%，依泽替米贝浓度增加4至12倍。因此，一些专家建议使用依泽替米页的剂量每日不超过5毫克，以及需对环孢素浓度的更严格监测。然而，若干后续试验表明在各种SOT人群中依泽替米贝与环孢素、他克莫司和mTOR抑制剂联合治疗，LDL-C有效降低，但没有影响免疫抑制剂的药代动力学。这表明，联合使用环孢素和依泽替米贝的药物动力学改变可能不具有显著的临床副作用。
　　贝特类药物的疗效和安全性已经在一些小型队列研究中进行了评估。贝特类药物可使环孢素的血浆浓度降低18～27%，依维莫司降低58%，导致患者的排斥率增加。另外非诺贝特在一般人群中有血清肌酐升高和胃肠道相关的副作用，这在免疫抑制治疗的背景下这更令人担忧，这反映在非诺贝特停药率高达67%。鉴于贝特类与免疫抑制剂水平的改变以及导致SOT患者停药的不良事件发生率高关联，应该谨慎使用贝特类药物或在SOT患者中避免使用贝特类药物。
　　胆汁酸蛰合剂（BAS）在SOT患者中使用的报道很少见。消胆胺和其他BAS可以使霉酚酸酯药物暴露降低40%。考来维仑可以使环孢素血浆水平降低44%。一般不鼓励使用BAS与免疫抑制剂联合使用，但如果需要联合治疗（即他汀类药物不耐受患者或家族性高胆固醇血症患者），应监测药物浓度并且相应地调整剂量。另外还建议将BAS和其他药物分开摄入，至少在服药2小时前或4小时后，但这对于需要每日多次给药的治疗方案来说非常具有挑战性。
　　烟酸疗法在SOT人群中很少被研究，可能是因为耐受性问题及其在血脂异常管理中的作用有限。
　　Omega-3脂肪酸/鱼油：二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）已经证明在减轻肾移植患者的高甘油三酯血症方面具有效果，且安全性最好，EPA和DHA在SOT患者中的其他潜在有益作用还包括对血流动力学、肾功能和可能的移植物存活的积极影响。纯化EPA疗法可能是使ASCVD风险降低的新型药物治疗方法。鱼油产品和免疫抑制剂之间药物相互作用，仅有的少量研究且结论并不一致。总的来说即使存在相互作用，它可能也是比较小的。但高剂量的EPA和DHA理论上可能会增加出血，因为其抑制血小板功能。此外，理论上胃肠不耐受和肝转氨酶升高可能加重免疫抑制和其他降脂药物的副作用。虽然建议进行监测，但在SOT患者中使用ω-3脂肪酸对于治疗高甘油三酯血症似乎相对安全和有效。


【推移君插话：
　　血脂异常是SOT患者常见的合并症，多种免疫抑制治疗加剧并导致显著的心血管疾病发病率和死亡率升高。鉴于复杂药物相互作用，SOT患者血脂异常的管理是很复杂的，它带来了重大挑战以及有限的安全性和有效性数据来指导治疗决策。我们不仅要仔细考虑降脂药物的选择，还要考虑将要共同使用的免疫抑制剂，以及药物相互作用。幸运的是，在仔细考虑药物相互作用和密切的患者监测的情况下，使用降脂药物可以成功治疗大多数SOT患者的血脂异常。


本文主要参考文献：
Warden BA,Duell PB.J Clin Lipidol.2019 Jan;13(2):231-245.doi:10.1016/jjacl.2019.01.011.

【链接】
中国实体器官移植受者血脂管理规范（2019版）
http://bbs.transplantation.org.c ... iewthread&tid=86282

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