实体器官移植术后肺部感染诊治的哲学思辨

大光

　　器官移植是20世纪医学领域最伟大的成就之一，拯救了数以万计的人类生命。但是我们必须清醒地认识到，实现器官移植术后患者长期生存有众多亟待研究和解决的难题，感染就是其中之一。实体器官移植术后的感染发生率高达53%～80%，与非移植患者相比，器官移植术后的感染具有发生率高、临床表现不典型及机会性感染较多等特点。
　　肺部是常见感染部位，且不易诊断及治疗，已成为器官移植术后死亡的主要原因之一。因此，在术后的健康管理方面，特别是肺部感染，还有许多需要加强完善的工作要做。


　　一、中国实体器官移植面临的难题与挑战


　　（1）供体日益短缺：
　　尽管现在越来越多的公民自愿捐献器官，但仍不能满足日益扩大的终末期肝、肾疾病受者的需要，许多需要移植的患者在等待中死亡。
　　（2）肺部感染是影响受体长期生存的重要原因：
　　虽然实体器官移植技术日臻成熟，但移植术后患者的长期健康生存仍未得到彻底的改善，其中最主要的影响因素是感染，特别是肺部感染，也是最常见和最复杂的问题。
　　导致实体器官移植术后感染的主要原因有：供体带来的感染、与手术相关的感染及因免疫抑制剂应用带来的机会性感染。
　　病原体包括细菌、病毒、真菌及寄生虫等。常常是同时或先后多种病原体的混合感染，临床表现不典型，实验室检查阳性率低，使得诊治复杂化，尤其是肾移植术后肺部感染甚至会危及患者生命。


　　二、实体器官移植术后肺部感染的主要病原体


　　器官移植后肺部感染按发生的时间可分为：
　　（1）早期感染，发生在肝移植术后1个月内，多与供体及手术本身有关，以细菌感染多见；
　　（2）中期感染，发生在术后1～6个月内，多与免疫抑制剂应用有关，以机会性感染多见，其中真菌感染超过2/3；
　　（3）远期感染，发生在术后6个月以上，仍以机会性感染多见。不同阶段的感染其主要病原体有所差异，这对术后感染的监控提供了一个大致方向。


　　不同的实体器官移植术后肺部感染的病原体有所不同：
　　肝移植术早期多以细菌为主，中远期以真菌及结核常见，而巨细胞病毒 （CMV） 及卡氏肺囊虫少见。
　　肾移植术后肺部感染无论早、中、远期均以CMV及卡氏肺囊虫多见，当然也常见细菌、真菌及结核杆菌。总之，由于肾移植术后免疫抑制剂的剂量较肝移植大，因此肺部感染率明显增加，且一旦感染病情往往更重。


　　三、实体器官移植术后肺部感染的诊断需要大胆假设、小心求证


　　实体器官移植术后由于患者长期使用免疫抑制剂，导致免疫力低下或减退，尤其是T淋巴细胞受到抑制，导致其临床症状不典型且复杂多样，化验指标多为阴性，使病因诊断非常困难，即使采用各种检查手段也难以获得阳性结果。尤其是肾移植患者，一旦肺部感染，往往来势汹汹，多为危、急、重患者，需要立即给予处理。此时，只能根据肺部CT进行初步判断，给予经验性抗感染治疗，同时进行各种检查。如治疗有效，则反证了诊断。
　　对于肺部磨玻璃样改变，伴有发热、胸闷、憋气等症状者，多考虑肺部CMV或卡氏肺囊虫感染，虽然通常认为后者在CT片上表现为肺门处渗出明显，而靠近胸膜的外带肺部透光度高，形成所谓的“蝴蝶影”是其特征，以此来与CMV感染鉴别，但临床上也可见到相反的情况。当然，对于尚未出现发热的患者，要特别注意是否有肺水肿的情况，了解液体出入量至关重要。
　　对于肺部的片状、结节样及团块状影，诊断愈加困难，病原菌可以是细菌、真菌或结核。通常先进行抗细菌治疗，若无效则抗真菌治疗，如仍无效，最后抗结核治疗，以获得反证。对于不能除外结核而又无痰的患者，可采用高渗盐水雾化吸入刺激咳嗽反射，以获得痰标本进行涂片查找抗酸杆菌，在笔者的诊治病例中，有多例患者通过此方法得以确诊。
　　此外，对于肺部阴影，除了要考虑感染性疾病外，还要注意与一些罕见的非感染性疾病进行鉴别诊断，如抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANCA） 相关性血管炎、酷似炎症的小细胞肺癌及西罗莫司所致的肺损伤等等。
　　如通过以上方法甚至肺部穿刺都不能确诊者，可采用胸腔镜或开胸手术以获得标本及切除病灶。
　　在临床工作中，要综合分析患者的各种化验及影像学资料，不能仅凭某一项阳性结果就贸然下诊断。例如：真菌D葡聚糖试验 （简称G试验） 阳性者 （甚至强阳性，即＞1 000 ng/L） 也不一定就是真菌感染，笔者曾见过数例G实验＞1 000 ng/L的患者，而没有任何感染，因为G实验受诸多因素影响，包括输注各种蛋白制剂、其他头孢类抗菌药物，甚至食用蘑菇类均有可能导致其异常升高。
　　在所有的肺部感染性疾病中，最难诊断的是结核。迄今为止，没有很好的结核标志物用于诊断，由于大多数免疫抑制剂是通过抑制T淋巴细胞而达到免疫抑制作用的，故结核素纯蛋白衍生物 （PPD） 试验通常为阴性；相对而言，淋巴细胞培养+γ-干扰素释放试验 （TB-SPOT） 的诊断价值较高，尤其对于浆膜腔结核，查其浆膜腔积液的TB-SPOT较血液的阳性率更高，但此项检查仍不能作为确诊依据，只有在组织标本或痰液中找到抗酸杆菌才能确诊。对于实体器官移植术后患者若所有结核相关检查均阴性，仍然不能排除结核，临床上可采用抗结核治疗一段时间，即诊断性治疗，如有效则可反证为结核。


　　四、实体器官移植术后肺部感染治疗中需要辩证法：抓主要矛盾，兼顾全局


　　对于实体器官移植术后肺部感染患者的治疗常常比较棘手，尤其是使用抗病毒药物、抗卡氏肺囊虫药物、三唑类抗真菌药物及抗结核药物。表现在以下几个方面：
　　（1）在入院初期，由于诊断多不能明确，故不能选择针对性强的抗菌药物；
　　（2）对于实体器官移植术后肺部感染的患者，除了使用抗菌药物外，更重要一点是调整免疫抑制剂，酌情减量，甚至停用，而这些工作是非移植科医生所不能做的；
　　（3）抗菌药物与免疫抑制剂间的相互作用，是医生要充分考虑的。三唑类抗真菌药物大都会提高他克莫司、环孢素及雷帕霉素的浓度，而抗结核药物中的利福平、异烟肼又会降低药物浓度，对于每一个个体来说，其增高或降低的幅度又各不相同，故在治疗初期和停药后要及时增减免疫抑制剂；
　　（4）免疫抑制剂本身的毒副作用和抗菌药物的毒副作用可叠加，如使用酶酚酸酯的抗代谢药物和抗CMV药物对骨髓的抑制作用，常导致严重的骨髓抑制，三唑类抗真菌药物及利福平、异烟肼抗结核药物均会导致肝损害；
　　（5） 对于原有肝肾功能异常的实体器官移植患者，抗炎治疗时需计算其肌酐清除率，据此进行减量。对于疑似卡氏肺囊虫感染的患者，如对磺胺过敏，可采取脱敏的方法进行治疗，即从1/8片起用，逐渐增加到治疗剂量。


　　五、实体器官移植术后肺部感染的预防


　　首先，详细排查供体是否有潜在的感染，如不能除外，应坚决弃之。
　　其次，术前每例患者均应行肺部CT扫描，留下基线片以利于比较，而非单做肺部X光拍片。据笔者所知，目前在一些移植中心，仍对术前器官移植患者，尤其是肾移植患者仅做肺部X光拍片，而未行肺部CT扫描，一旦术后出现肺部病变，尤其是一些微小结节改变，则无法与术前的X光片进行比较，因后者在X光片上容易遗漏。
　　第三，实体器官移植术后应在避免器官排斥反应的前提下尽可能减少免疫抑制剂的剂量，应根据淋巴细胞亚群及Cylex-Immue Know来监测术后患者的免疫状态，必要时应行程序性的移植物活检，来调整患者的免疫状态。


　　六、结语


　　实体器官移植患者是特殊人群，因免疫抑制剂的使用，在保护移植物不被排斥时，也增加了各种机会性感染的风险，尤其是肺部感染，且常常是多种病原体叠加出现，增加了诊断和治疗的难度。笔者的经验是未能明确诊断的肺部感染，应根据经验及本地区流行病学采用广谱抗菌药物治疗，待明确病原菌后再换用窄谱抗菌药物。对于非危重症患者，应尽可能采取单一治疗方案，而非“大包围”性的治疗。对于危重症患者，如病因不明，则可针对最有可能性的诊断进行较为广泛的治疗，以挽救患者生命。因此，这需要从事器官移植术后管理的医生必须具备更全面的跨学科的知识和解决问题的能力，需要医生更具有智慧及哲学思辨能力。


本文摘自《实体器官移植术后肺部感染诊治的哲学思辨》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：陈虹
作者单位：武警总医院器官移植研究所
原文来源：《实用器官移植杂志》 2018年5月 第6卷第3期

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