移植术后IgA肾病复发

大光

原题：
回首又见它（上）---移植术后原发病复发之IgAN篇
来源：与时推移  2019年9月27日




前  言


　　IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是目前全球最常见的原发性肾小球疾病，20%-30%的患者在确诊10-20年后进展为终末期肾病（ESRD），需要行透析或者肾移植治疗。原发疾病复发是IgAN移植术后常见的并发症，也是导致移植物功能恶化的重要原因之一。近年由于急性排斥反应的发生率降低，移植物存活率逐渐提高，潜在的复发患者人群增加。
　　哪些致病机制导致了复发和移植物功能恶化，哪些措施可以预防或延缓疾病的进展，都是有待解决的问题。
　　2019年6月《Frontiers inimmunology》发表一篇综述《Immunoglobulin A Nephropathy Recurrence After Renal Transplantation》描述了IgAN患者肾移植的临床结局，重点探讨复发率和预测因素，并探讨有效治疗复发的方法。


一、IgA肾病


　　IgAN临床表现具有高度异质性，从感染发作期间的肉眼血尿伴或不伴急性肾功能不全，到镜下血尿、孤立性血尿或伴有蛋白尿和高血压。确诊需要肾活检，活检显示存在显性或共显性的IgA，在大多数情况下IgA是异常糖基化的，系膜IgA属于IgA1亚型。
　　该病发病机制尚未完全阐明。近年研究证实，患者存在一种主要的遗传缺陷，导致IgA1的铰链区糖基化缺乏，结构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清除，自发聚合倾向形成多聚IgA1并诱导产生自身抗体，导致免疫复合物的形成和随后在肾小球沉积。最近研究主要集中在促进B细胞分化和增殖方面：TNF家族的B细胞活化因子(BAFF)和诱导增殖的配体(APRIL)通过降低IgA血清水平和在肾小球沉积被认为是发病机制中B细胞的调节因子，可能代表了新的治疗靶点。
　　本病一般病程缓慢，在诊断时肾功能正常的成人和儿童中，10年肾存活率约为90%。然而，20%-30%的患者在随访20年或更长时间后出现ESRD，需要长期透析或肾移植。牛津大学对肾脏IgAN的分类基于四种组织学特征（系膜细胞增生、节段性肾小球硬化、毛细血管内细胞增生和肾小管萎缩/间质纤维化）的半定量评分，与不依赖临床变量的eGFR丢失风险增加相关。


二、肾移植术后IgAN复发的组织学特征


　　组织学上的复发以系膜IgA为特征伴有或不伴有系膜增生，无或仅轻度临床表现。Ortiz等通过对65例患者活检评估IgAN的复发率，发现在移植后两年内近1/3的患者IgAN的组织学复发可得到确认。这些患者大多没有复发的临床症状。无症状复发性IgA沉积的临床价值和预后尚不完全清楚。一些病例进展为有明显临床表现的复发病例，另一些在随后的活检中IgA沉积消失。部分健康供者的肾脏可能潜在有IgA沉积，增加了组织学复发来源的可能性。事实上，当非IgAN患者接受具有隐匿性系膜IgA沉积的移植物时，IgA会被受体迅速清除，后续活检可证实这一点。
　　基于有关“组织学复发”的临床价值和缺乏有效治疗的现有数据，除非考虑停用类固醇，否则不建议进行常规活检。因临床需要而进行的活检，所记录的组织学特征与原发病变并无差异。由于移植物急性或慢性排斥反应继发的其他肾小球或血管病变可同时存在，使诊断变得复杂。因此不仅需要光学显微镜和免疫荧光，还需要电子显微镜来明确不同疾病之间可能的关联。除了系膜IgA沉积可见免疫荧光外，系膜增生性肾小球肾炎是复发的典型组织学表现，少数病例具有细胞性新月体的特征。
　　一些研究表明，将原发性IgAN的牛津组织分类应用于复发性IgAN的病例，对移植物失功具有预测价值。据此，应在IgAN复发病例中进行牛津分级评分。


三、肾移植术后IgAN复发的临床表现


　　在大多数研究中，IgAN复发是由于临床需要而在移植肾活检中诊断出来的。复发的临床表现多种多样。血尿是原发性IgAN的特征，复发病例中并不以此为依据，因为在通过程序性活检确诊的IgAN病例中64%未见血尿。即使在出于临床原因进行的活检中，血尿也不是常见症状。在大约四分之一的患者中，镜下血尿在诊断复发时没有出现。这说明移植物活检对于确诊至关重要。


四、肾移植术后IgAN复发的发生率


　　据报道，由于临床需要而进行的活检中IgAN复发率约为30%，但如果将不同研究中程序性活检和临床活检都纳入，复发率为9-53%。如此较大差异可归因于：除了不同的活检适应症和评估技术，不同的种族和地理分布可能影响IgAN的复发率。在日本研究群体中经常看到供肾存在IgA沉积，这一现象被假设增加了复发的可能性。移植者年龄小、原发病进展迅速以及循环中半乳糖缺乏性IgA1和IgA1-IgG免疫复合物水平较高均与更高的复发率有关。目前尚不清楚在使用亲属供体的移植中IgAN复发是否更频繁，但这种不确定性并不妨碍对患者进行活体捐赠的考虑。如果没有对受者的原发病行组织学诊断，或者移植后随访时间过短，则可能低估复发率。
　　在ANZDATA注册表中，IgAN 5年和10年的复发率分别为5.4%(4.3-6.5)和10.8%(9.2-12.5%)，表明复发明显与时间有关，随访时间越长，复发的可能性越大。在缺乏活检的情况下，一些被归为慢性移植物肾病的移植物丢失可能是未被确诊的IgAN复发病例。据报道，由于复发而导致的移植物丢失率在1.3-17%之间。然而，由于急性或慢性排斥反应或CNI类药物毒性可能同时存在损害，将移植物丢失归因于复发并不容易。


五、IgAN复发的预测因子


　　IgAN复发的危险因素尚无一致结论。
　　Garnier等发现移植后6个月血清IgA水平是IgAN复发的危险因素，尤其在IgA水平高于222.5 mg/dL的患者中。
　　Berthoux等检测了96例首次接受肾移植的IgAN患者，发现在移植时或在原发病诊断时血清中针对半乳糖缺乏-IgA1的特异性自身抗体水平是移植后复发的独立危险因素，对于早期的复发尤其如此：75%的复发在移植后8.79年之前。
　　另一些研究则指出，活体供肾移植更容易引起复发：一项澳大利亚-新西兰注册数据的报告显示，在无HLA不匹配的活体移植中，IgAN复发明显更频繁。
　　在ANZDATA移植登记处的7236例肾小球肾炎患者中，研究了因复发而失去首个移植物的患者二次移植的复发风险，IgAN患者在随后的移植中没有发现复发的风险进一步增加。这与之前一些小型报道的结论并不一致，后者表明初次移植失败的IgAN患者复发的风险增加。
　　移植患者使用的常规免疫抑制剂似乎不能减少IgAN的复发。一项回顾性数据表明，抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗可防止IgAN复发。Von Visger等报道，与接受激素联合免疫抑制治疗的患者相比，维持无激素免疫抑制方案的患者复发率明显更高。


六、IgAN移植患者的肾脏存活


　　不同国家和人群对IgAN患者的预后和移植物存活率的评估不尽相同，总体而言，IgAN移植患者的存活率似乎与其他肾脏原发病的受者相当或略好。
　　英国肾脏登记处的数据分析了1997-2009年间，2975例原发性肾小球肾炎患者对比1775例成人多囊肾病（APKD）患者接受肾移植的存活情况，APKD受者10年生存率为80.7%，IgAN受者10年生存率为85.6%。
　　来自UNOS/OPTN数据库1999-2008年的移植患者中，发现死亡删失移植物存活HR在IgAN和非IgAN患者之间没有显著差异。
　　欧洲ERA-EDTA登记处数据显示，直到移植后10年，IgAN患者的移植物衰竭风险才与APKD患者相同，此后IgAN患者的移植物丢失风险更大。这项研究还表明，与尸肾来源相比，活体移植的死亡调整后移植失功的风险更低。
　　多项单中心研究报告具有相似的结论，部分取决于观察的时间。尤其在移植后的前5年，IgAN患者的移植物存活率似乎比其他原发性肾病的受者更高。基于这些短期结果，IgAN的复发被认为对移植物功能或预后影响很小或没有影响。而在移植10年后，IgAN患者的移植物存活率与其他肾脏疾病的受者相当。两种生存曲线的差异在第15年后变得显著。当单独评估有无复发的患者结局时，发现复发患者15年的死亡删失移植物存活率为51.2%，而非复发患者的存活率高达68.3%。最后，非复发患者的移植物存活率与对照组无显著差异。
　　一项回顾性研究纳入221名韩国患者，大约50%的患者接受了活体相关捐赠者的移植。IgAN复发组10年生存率为61%，非复发性组为85.1%。


七、IgAN复发患者的治疗


　　目前尚无公认用于肾移植术后IgAN复发的治疗方案，治疗目标应是防止IgAN的复发。
　　Clayton等认为，停用类固醇可能增加IgAN复发从而增加移植物丢失的风险，这在随后的研究中得到了证实。在对UNOS/OPTN数据库的回顾性分析中，包括9690名2000-2014年间首次接受肾脏移植的IgAN成人，多元分析显示早期停用类固醇与复发风险增加有关。
　　KDIGO移植指南建议，目前的治疗应以减少蛋白尿、优化血压和减少炎症为目标。基于一些研究报告的良好结局，建议对蛋白尿高于0.5g/天的患者给予支持治疗，特别是使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂，严格控制血压，尤其对于蛋白尿＞1 g/d的患者，这似乎对维持移植肾功能很重要。但要考虑到在肾移植中使用这些药物可能导致肾小球滤过率和红细胞压积显著下降。
　　Mulay等报道，在对重要的协变量进行调整后，使用环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、西罗莫司或强的松不能预防包括IgAN在内的复发性肾小球肾炎引起的移植物衰竭。然而，随访期间免疫抑制的任何变化都与复发导致的移植物丢失独立相关。在少数复发性IgAN合并急进性肾功能不全和活检时发现新月体的病例中，可以尝试大剂量激素联合环磷酰胺或血浆置换进行抢救治疗，但通常效果较差。
　　来自日本的研究报告了扁桃体切除术对于复发性IgAN患者的良好效果，这些结论需要在不同的种族中得到证实。
　　另一种有希望的治疗方案是以布地奈德为代表的直接针对肠粘膜药物：Fellström等报道了IgAN患者在布地奈德治疗后蛋白尿减少，肾功能稳定，提示该药可能在复发的IgAN受者中发挥作用。


总  结


　　尽管复发率较高且对移植物的存活有潜在的负面影响，肾移植依旧是IgAN导致的ESRD患者最好的选择。据报道从1981-2010年，尤其是在2000-2010年这10年间进行的移植中IgAN的复发显著减少。近年来Mulay等和Clayton等报道的复发性IgAN导致移植物丢失亦明显减少可能预示着在不久的将来，IgAN患者的肾移植预后将逐步改善。
　　更好地了解疾病的发病机制可使更“准确”的治疗成为可能。大型前瞻性多中心随机对照试验及长期随访评估复发性IgAN的干预措施将值得期待。

参考文献：
Immunoglobulin A Nephropathy Recurrence After Renal Transplantation.Moroni G et al. Front Immunol.PMID: 31275309
IgA Nephropathy.Rodrigues JC,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Apr 3; 12(4): 677–686. PMID:28159829.