吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响

大光

　　霉酚酸（MPA）类药物已经被证明是一种强效免疫抑制剂，可显著降低移植术后急性排斥反应及短期或长期移植肾失功的发生率，因此已常规用于肾移植术后。目前广泛应用的MPA类药物有两种，一种是吗替麦考酚酯（MMF），为MPA的脂化前体药物；另一种是麦考酚钠肠溶片（EC-MPS），继MMF之后，能延长MPA释放的时间直至到达十二指肠。
　　曾维胜等通过回顾性分析106例活体供肾移植受体的临床资料，了解MMF和EC-MPS在同等生物效应剂量下对肾移植受体MPA血药浓度影响及不良事件的发生率，以指导临床个体化、经济化用药，现摘录部分内容以供学习。


　　一、一般资料
　　选取昆明医科大学第一附属医院器官移植中心自2009年1月至2016年12月106例接受活体供肾移植的受体为研究对象。106例受体中，男78例，女28例，年龄（31±7）岁，体质量指数18.5～23.9kg/m2。受体原发病包括慢性肾小球肾炎35例、高血压肾病33例、糖尿病肾病18例、多囊肾5例、肾病综合征11例、IgA肾病3例及其他1例。术前均进行血液透析，透析时间1～15个月。供、受体配型情况：血型鉴定符合输血原则，群体反应性抗体（PRA）＜10%，人类白细胞抗原（HLA）相配情况按照活体器官移植的要求≥2个位点。
　　受体入选标准：（1）均为首次接受肾移植手术；（2）术后采用的免疫抑制剂方案均为他克莫司（FK506）+MPA+泼尼松三联免疫抑制疗法；（3）术后肝功能指标正常。


　　二、分组
　　根据肾移植受体术后服用不同药物分为两组：
　　MMF组（M1组），62例，其中男48例，女14例；
　　EC-MPS组（M2组），44例，其中男30例，女14例。


　　三、药物
　　MMF类药物为MMF分散片（商品名：赛可平，杭州中美华 东制 药有限公司生产），每片250mg，口服MMF后在全身吸收前，代谢为活性产物MPA；
　　EC-MPS类药物为麦考酚钠肠溶片（商品名：米芙，瑞士诺华制药公司生产），每片180mg或360mg，麦考酚钠是MPA的钠盐。
　　Budde等的研究表明EC-MPS 720mg与MMF 1000mg之间具有生物等效性，即720mg EC-MPS可提供与1000mg MMF相同摩尔当量的MPA。
　　为了保证同等的生物效应剂量，赛可平每日剂量750mg，米芙每日剂量540mg。


　　四、术后免疫抑制剂方案
　　所有受体采用免疫诱导治疗，手术当日及术后第4日分别静脉滴注巴利昔单抗20mg。手术当日到术后第3日逐日分别予以静脉滴注甲泼尼龙500、360、240、180mg冲击治疗，术后第4日改为口服泼尼松80mg，以后逐日递减10mg至20mg为止，维持3～6个月。术后第3日起，M1组采用口服 FK506+MMF+泼尼松，M2组口服 FK506+EC-MPS+泼尼松。定期监测血药浓度并根据血药浓度变化调整FK506用量，两组受体FK506血药浓度3个月以内维持在10～20ng/mL，3个月以后维持在5～10ng/mL。MMF和EC-MPS的剂量保持不变。


　　五、血药浓度测量与分析方法
　　国内外的研究表明：MPA血药谷浓度为1～3.5μg/mL时与国际MPA治疗药物监测讨论会议推荐0～12h药-时曲线下面积（AUC0～12）有效暴露量30～60μg·h/mL之间存在紧密的相关性，而AUC0～12需要服药后多次采血，不便于临床应用。所以本中心采样时间为服用同一剂量的MPA至少1周，即MPA血药浓度达到稳定后进行血样采集，清晨服用免疫抑制剂前0.5h，取患者静脉血2mL分离血浆，采用二维高效液相色谱法测定MPA血药谷浓度。
　　分析两组受体服药后1、2、3周和1、2、3个月MPA血药浓度的变化情况、不良反应发生情况及服用药物所花费用。


　　六、结果


　　（1）两组受体服药后MPA血药谷浓度的比较
　　虽然采取同等生物效应给药，但服药后第1、2、3周，第1、2、3个月测量的M1组MPA血药谷浓度比M2组低（图1），各个时间点两组间比较，差异均有统计学意义（均为P＜0.05）。
        



　　（2）两组受体服药后不良反应的发生情况
　　两组受体服药后不良反应发生情况见表1。M1组与M2组术后均出现不同程度的胃肠道不良反应，与M1组比较，M2组发生率较低且症状较轻。M1组术后重症肺部感染5例，其中1例因重症肺部感染死亡，M2组重症肺部感染1例；M1组发生急性排斥反应4例，M2组仅1例；M1组发生移植肾功能丧失1例；另外，M1组发生移植肾功能延缓恢复1例，M2组术后2个月超声发现移植肾轻度积水1例。
        

　　（3）两组受体的所花费用
　　按照我省药品监督局定价：赛可平380元/盒，米芙760元/盒，采用同等生物学效应给药，赛可平每日剂量750mg，米芙每日剂量540mg，M1组服用MMF所花费用1710元/月，M2组服用EC-MPS所花费用2736元/月。但M1组治疗药物不良反应所产生费用远高于M2组，如重症肺部感染使用美罗培南等高级别抗生素，重度胃肠道症状使用保护胃黏膜药、肠外营养，急性排斥反应使用肾上腺皮质激素（激素）、免疫球蛋白等产生费用较高。


　　七、讨论


　　进行MPA的血药浓度监测，及其相关不良反应和产生的经济费用的研究，有利于MPA类药物的经济化、个体化合理应用。
　　尽管AUC0～12被广泛认为是最好的监测整体药物暴露的指标，但其需要多次采血，用于临床日常AUC0～12监测不切实际。正是由于这个原因，大多数移植中心采用单点采样。我中心采用移植受体服用同一剂量的MPA至少1周，即MPA血药浓度达到稳定后进行血样采集，采样时间为清晨服用免疫抑制剂前0.5h，测定MPA血药谷浓度。
　　目前临床上MPA类药物主要有MMF和EC-MPS两种，我们的研究发现同等的生物效应剂量下服用EC-MPS的患者具有更高的MPA血药浓度。这可能因为一方面EC-MPS是基于MPA的钠盐取代了MMF中的酯基团，这一分子结构上的变化去除了酯基团对消化道的不良反应，从而去除影响MPA吸收的因素增加了其吸收；另一方面EC-MPS是有肠衣包裹的肠溶制剂，能延长MPA释放的时间直到到达十二指肠才释放，能减少MPA对胃的刺激及在胃中的破坏，从而增加MPA的吸收。研究证明，血液中MPA的暴露剂量高对降低急性排斥反应和短期、长期移植物失功的发生率是有效的。
　　自上世纪90年代MMF上市以来，以其确切的免疫抑制疗效获得临床医师的认可，但是其对机体产生的不良反应包括胃肠道紊乱（特别是腹泻）、各种机会性感染（肺部感染尤为凶险）及造血系统抑制和贫血也随之明显增加。这些并发症易导致患者的药物依从性降低，常发生患者私自减少MMF剂量的情况，从而导致移植物排斥的风险增加，影响移植物和患者的存活率。
　　之后研发的EC-MPS是MPA的肠溶钠盐剂型，很多研究证实其在维持较高MPA血药浓度时药物不良反应明显低于MMF。姚志勇等的研究报道，服用EC-MPS患者尽管保持较高的MPA血药浓度，但是胃肠道症状很少；Martinez-Mier等的研究报道，服用EC-MPS的患者胃肠道症状的发生率显著降低，且对于不耐受胃肠道症状的患者，EC-MPS是经济实惠的选择。
　　我们的研究发现，虽然患者每月服用MMF的药品成本低于服用EC-MPS，但MMF所产生的不良反应的经济负担远大于EC-MPS。对于经济条件差而又能耐受MMF相关不良反应的患者，可以选用MMF；对于经济条件允许且不耐受MMF相关不良反应的患者，可用EC-MPS替换MMF，可明显改善肾移植术后胃肠道相关症状和提高患者生活质量。EC-MPS替换安全有效，有助于优化患者移植肾的功能和提高生活质量。这些改善最终转化为患者对药物依从性的提高，可进一步提高移植物存活率。
　　另外，有关研究表明经EC-MPS治疗的受体，其经活组织检查证实的急性排斥反应的发生率低于经MMF治疗的受体。接受老年供肾的肾移植年轻受体是活体供肾移植急性排斥反应发生的独立危险因素，笔者认为接受老年供肾的肾移植年轻受体选用EC-MPS免疫抑制方案有助于降低排斥反应发生率，提高肾移植效果。


　　八、小结
　　同等的生物效应剂量下服用EC-MPS的患者相对服用MMF的患者能维持更高的MPA血药浓度并且不良反应更少。因此，在患者经济条件允许的前提下，建议首选EC-MPS免疫抑制方案；若患者能耐受MMF的不良反应并且经济条件差，可以选用MMF从而减轻经济负担；接受老年供肾的肾移植年轻受体，建议首选EC-MPS免疫抑制方案。临床上可根据不同肾移植患者的个体情况，科学地选择个体化、经济化的术后免疫抑制方案。


本文摘自于《吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
作者：曾维胜，张长升，宋秘，祝敏，李同海，李珍
来源：《器官移植》2018年11月 第9卷第6期