肾移植术后他克莫司致药物性间质性肺炎1例

大光

肾移植术后他克莫司致药物性间质性肺炎1例
作者：张了云1，杨勇2
作者单位：1.四川锦欣妇女儿童医院；2.四川省人民医院
来源：《中国现代应用药学》 2018年11月 第35卷第11期


一、病例资料


　　患者，女，18岁，藏族，体质量42kg，无过敏史。2015年1月20日于四川省人民医院外六病区行“肾移植手术”，术后长期服用吗替麦考酚酯胶囊、他克莫司胶囊和甲泼尼龙片抗排异反应，控制良好。
　　2015年9月10日患者因“肾移植术后，发热，咳嗽4d”入院。患者于2015年9月6日无明显诱因出现发热、咳嗽，T 37.8℃，咳白色痰，量少，伴乏力、困倦、胸闷，夜间盗汗，无头晕头痛。2015年9月9日于门诊就诊，行胸部CT平扫提示双肺多叶段弥漫性病变，考虑以间质性为主的慢性炎性病变可能。2015年9月10日诊断为肾移植术后肺部感染。
　　入院后体格检查：T为37.1℃，听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干湿鸣。
　　辅助检查：血常规提示白细胞为6.14×10^9/L，中性粒细胞率62.5%，C反应蛋白27.36mg/L；降钙素原＜0.05ng/mL；血生化提示肌酐107.9μmol/mL，尿素564mol/L。对真菌、病毒、非典型病原体的检测均为阴性，对细菌、真菌、结核、PCP的培养也均为阴性。
　　入院后，先后给予莫西沙星注射液0.4g ivgtt qd 3d；头孢哌酮他唑巴坦钠2.5g+0.9%氯化钠注射液100mL ivgtt q12h 4d抗细菌感染；米卡芬净100mg+0.9%氯化钠注射液ivgtt qd 2d抗真菌感染；复方磺胺甲噁唑片1.92g q6h po 2d抗PCP感染；吗替麦考酚酯胶囊0.75g q12h po+他克莫司胶囊2mg q12h po+醋酸泼尼松片12mg po qd 7d抗排异，及其他对症支持治疗药物。
　　2015年9月15日患者咳嗽，气紧较入院加重，复查CT，与9月9日CT比较明显加重。
　　患者于9月18日转入呼吸ICU，给予注射用亚胺培南西司他丁钠0.5g+0.9%氯化钠注射液100mL ivgtt q8h 9d；米卡芬净150mg+0.9%氯化钠注射液ivgtt qd 9d；复方磺胺甲噁唑片1.92g po q6h 3d和q8h 5d (因患者呕吐减少剂量) ；吗替麦考酚酯胶囊0.75g q12h po+他克莫司胶囊2mg q12h po+继续治疗。
　　9月21日患者面罩吸氧状态下仍感心累气紧，安置无创呼吸机辅助呼吸。
　　9月23日患者感气紧，咳嗽较前加重，复查CT，与9月15日比较基本相似，但左侧新出现少量气胸。考虑疑似他克莫司所致药物性间质性肺炎 (非感染性疾病) 的不良反应，立即调整治疗方案，停止抗感染治疗方案，立即停用他克莫司并改用大剂量糖皮质激素 (注射用甲泼尼龙琥珀酸钠320mg igvtt qd) 冲击治疗3d，随后40mg igvtt qd维持治疗，其余吗替麦考酚酯胶囊等药物治疗继续。
　　10月13日患者症状明显好转，无咳嗽咳痰，无活动后心累气紧，体温正常，停注射用甲泼尼龙琥珀酸钠改用醋酸泼尼松片50 mg po qd。
　　患者于10月15日好转出院。
　　出院半年后复查胸片，提示预后良好。


二、讨论


　　他克莫司是一种强力的新型免疫抑制剂，其药理作用主要是与受体蛋白FKBP12结合形成的复合物，可竞争性且特异性地与钙调神经磷酸酶结合抑制其活性，将T细胞内钙依赖性信号传导通路阻断，进而抑制IL-2、IL-6等一系列淋巴因子的基因转录。其在预防肾移植术后急性排斥反应方面的疗效和安全性已得到许多临床试验研究证实，是中国肾移植受者免疫抑制治疗指南中推荐的一线用药。
　　近年来临床上关于其不良反应的报道多是关于神经系统神经毒性，肾功能异常，血糖代谢紊乱，高血压等疾病，且多数不良反应与他克莫司的血药浓度相关。该药说明书中提到呼吸系统不良反应主要有呼吸困难，肺实质异常等，未提及间质性肺病；有几篇类风湿关节炎患者使用他克莫司发生药物性肺损害的报道，但对肾移植术后使用他克莫司导致药物性肺损害的报道，国外仅有1例他克莫司相关阻塞性细支气管炎肺炎同时合并HSV感染的个案报道。国内外并未见肾移植术后患者使用他克莫司致间质性肺炎的报道。
　　该患者病史特点为起病隐匿，病程长，入院前CT提示肺部广泛间质性病变，入院后广谱抗菌药物治疗无效，考虑系患者长期服用他克莫司胶囊所致的不良反应，随即停用他克莫司，经治疗后好转，该药物用药时间与间质性肺炎的发生存在相关性，且停药治疗后好转。
　　此外，停用他克莫司后吗替麦考酚酯胶囊等治疗药物继续使用，虽然有1例关于使用吗替麦考酚酯胶囊8d产生急性药物性肺损伤的报道，但该患者长期使用吗替麦考酚酯8个月，且本次整个发病治疗期间一直未停用，因此疾病与该合并药物的无时间相关性，其余并用药物甲泼尼龙片亦无此类似不良反应的记载和报道，因此可以排除合并用药的作用。
　　再者目前关于肾移植术后相关的肺部并发症多为由于免疫功能受损导致的感染性疾病，未见有引起非感染性间质性肺病的相关报道，且该患者使用免疫抑制剂8个月，机体排异反应控制良好，因此不能用肾移植术后排斥反应的疾病进展解释本病。
　　综合以上，考虑为肾移植术后长期服用他克莫司所致间质性肺炎的药物不良反应。
　　该例药物不良反应提示医师、临床药师对肾移植术后使用他克莫司的患者应关注其肺部并发的非感染性疾病，以便及时正确救治，防止因呼吸衰竭而导致死亡。