《美国风湿病学会痛风管理指南（2020年版）》发布

大光

　　2020年5月11日，美国风湿病学会（ACR）在线发布了新版痛风治疗指南。
　　2020年版ACR指南的一个重要更新是，仅保留别嘌醇为一线降尿酸用药选择，将非布司他从一线队伍中剔除。
　　相关内容学习：

　　一、起始降尿酸治疗的指征

　　强烈建议对具有以下任一特征的痛风患者起始降尿酸治疗：①1个或多个皮下痛风石。（证据级别：高）；②有证据表明存在痛风引起的任何形式的放射学损伤。（证据级别：中）；③痛风发作频繁（＞2次/年）。（证据级别：高）。
　　对于经历过多于一次痛风急性发作，但并不频繁（＜2次/年）的患者，有条件推荐起始降尿酸治疗。（证据级别：中）
　　对于首次痛风发作的痛风患者，有条件推荐不启动降尿酸治疗。但对于以下患者，有条件推荐启动降尿酸治疗：伴有中度至重度慢性肾病（CKD＞3期）、血尿酸（SU）＞9mg/dL（535.5μmol/L）或尿石症的患者。（证据级别：中）
　　对于无症状高尿酸血症患者，有条件推荐不起始降尿酸治疗。（证据级别：高）。无症状高尿酸血症患者定义为血清尿酸≥6.8mg/dL（405μmol/L），无痛风发作史或痛风石。

　　【对比】对于无症状高尿酸血症患者的降尿酸治疗，中国、日本持更为积极的态度。
　　2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：①血尿酸水平≥540μmol/L；②或血尿酸水平≥480μmol/L，且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2期)。
　　对于无症状高尿酸血症患者，欧美不推荐药物降尿酸治疗的原因可能是：①虽然血尿酸升高的人发生心脑血管疾病的风险高于其他人，但尚未证实药物降尿酸治疗可降低心血管疾病发生风险。②有些降尿酸药（如非布司他）可增加心血管事件发生风险，有些降尿酸药（如苯溴马隆）可引起严重肝损害。③痛风急性发作可由血尿酸水平突然升高诱发，也可由血尿酸水平突然降低诱发。
　　2020年《糖尿病&内分泌综合学会（IDEA）无症状高尿酸血症的管理共识》定义无症状性高尿酸血症为，血尿酸水平超过正常值范围上限，没有晶体沉积的症状或体征。该共识指出对无症状的高尿酸血症患者是否进行干预一直是一个备受争议的问题，尚不清楚对高尿酸血症患者进行干预是否有助于预防痛风。通过一些新的检查，比如肌肉骨骼超声、尿沉渣分析有助于寻找尿酸盐（MSU）结晶，早期发现病变，在进行了影像学检查的高尿酸血症患者中大约有25%的人出现MSU沉积，但是这些人是否进展为临床痛风还需要进一步观察。
　　该共识对于无症状高尿酸血症的药物治疗建议：对于肾功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73㎡）的无症状高尿酸血症患者，当血尿酸≥9mg/dl（535.5μmol/L）时，别嘌醇作为一线用药。

　　【对比】对于慢性肾脏病患者无症状高尿酸血症的降尿酸治疗
　　《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》（2017）提出：慢性肾脏病患者高尿酸血症的降尿酸治疗，建议根据患者的伴随症状、合并症、并发症、肾功能情况和尿酸水平合理实施。对于无症状的伴有高尿酸血症的慢性肾脏病患者，男性血尿酸＞420μmol/L，女性血尿酸＞360μmol/L，建议降尿酸治疗。目前，对于无症状的伴有高尿酸血症的慢性肾脏病患者，降尿酸的起始治疗阈值仍有争议，需要未来的进一步研究来确定。对于降尿酸治疗对肾脏的益处也需要更多高质量、大样本的随机对照试验来证实。
　　《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》提出：非透析慢性肾脏病高尿酸血症无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸≥420μmol/L时可给予降尿酸药物治疗。
　　2020年《IDEA无症状高尿酸血症的管理共识》指出：相关研究显示，对于无症状性高尿酸血症患者降低其尿酸水平有助于延迟慢性肾脏疾病的进展。该共识建议，对于3期和4期慢性肾脏疾病的无症状性高尿酸血症患者，进行降尿酸治疗可能获益，考虑到剂量调整，以及别嘌醇可能出现的严重皮肤不良反应，非布司他是更好的选择。
　　该共识对于慢性肾脏病患者无症状高尿酸血症的药物治疗建议：对于血尿酸＞6.8mg/dl（404.6μmol/L）的3期和4期慢性肾病患者，或者存在肾结石的患者应该开始降尿酸治疗，对于慢性肾病患者建议将非布司他作为其一线用药选择，一方面是肾病患者需要调整药物剂量，这类药物更方便，另外，别嘌呤可出现严重的过敏反应。一般以40mg/d作为起始剂量，缓慢增加到达标剂量。对于慢性肾脏病患者开始使用非布司他时需要谨慎，因为慢性肾脏病患者通常与心血管疾病相关。

　　【对比】对于肾移植受者的无症状性高尿酸血症的治疗
　　《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》提出：肾移植受者使用预防和治疗痛风的药物可能存在风险，故需有经验的医师对可能遇到的问题进行指导。但无需对肾移植受者的无症状性高尿酸血症进行治疗。
　　《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)》没有涉及“无症状高尿酸血症”，该规范提出：肾移植术后高尿酸血症患者的估算肾小球滤过率明显要低于尿酸正常的受者，而且血清肌酐也明显升高。肾移植术后高尿酸血症患者的慢性移植肾肾病和移植物失功的风险增加。如果移植后1年内血尿酸＞480μmol/L，高尿酸血症可导致慢性移植肾肾病并显著降低移植肾长期存活率。
　　该规范建议肾移植术后高尿酸血症的干预治疗切点：血尿酸（男性）＞420μmol/L，（女性）＞360μmol/L。对于高尿酸血症合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使血尿酸长期控制在＜360μmol/L。

　　二、痛风患者初始降尿酸治疗的药物选择——别嘌醇为首选一线药物

　　（一）对于起始降尿酸治疗的药物选择，强烈推荐：
　　①别嘌醇作为降尿酸治疗的首选一线药物，包括在中、重度CKD患者中（CKD＞3）。（证据级别：中）
　　②在中、重度CKD患者中（CKD＞3期），别嘌醇和非布司他的优先级高于丙磺舒。（证据级别：中）
　　③强烈不建议将培戈洛酶（pegloticase）作为一线选择。（证据级别：中）
　　建议低剂量起始，随后逐步调整：别嘌醇起始剂量＜100mg/d（对于CKD＞3期患者，剂量应更低）；非布司他起始剂量＜40mg/d；丙磺舒起始剂量为500mg，qd或bid（有关丙磺舒低剂量起始为有条件推荐）。（证据级别：中）

　　【对比】2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》的推荐意见：①痛风患者的一线降尿酸药物为：别嘌醇、非布司他或苯溴马隆。②无症状高尿酸血症患者一线降尿酸药物为：别嘌醇或苯溴马隆。
　　高尿酸血症与痛风合并慢性肾脏疾病时降尿酸药物的选择，2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》的推荐意见：根据慢性肾脏疾病分期，个体化选择降尿酸药物及剂量，建议eGFR＜30 ml/min/1.73㎡（CKD4-5期）时降尿酸药物优先考虑非布司他。因为别嘌醇在肝脏代谢为有活性的羟嘌呤醇，全部经肾脏排泄，肾功能不全时易在体内蓄积，增加药物中毒风险。而非布司他经口服后主要在肝脏代谢，经肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏保护作用更佳。
　　2020年《IDEA无症状高尿酸血症的管理共识》对于无症状高尿酸血症的治疗药物选择建议：对于肾功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73㎡）的无症状高尿酸血症患者，别嘌醇作为一线用药。对于3期和4期慢性肾脏疾病的无症状性高尿酸血症患者，建议将非布司他作为一线用药选择。
　　《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范（2019版）》没有首选药物的建议。

　　（二）痛风患者初始降尿酸治疗同时进行抗炎预防性治疗，选择药物如秋水仙碱、非甾体抗炎药、强的松/泼尼松龙。（证据级别：中）
　　持续同时进行抗炎预防治疗3～6个月，而非＜3个月，如果患者继续出现痛风发作，需持续对患者进行评估以及抗炎预防治疗。（证据级别：中）

　　【《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范（2019版）》的用药提示】肾移植受者痛风的治疗存在一些用药方面的困难，因为秋水仙碱、非甾体抗炎药、别嘌醇等治疗痛风药物与肾移植受者常用的环孢素、硫唑嘌呤、利尿药等药物互有不利影响。
　　别嘌醇阻碍肝脏代谢酶CYP3A4活性，致使环孢素的血药浓度上升，因此两者合用时必须慎重。硫唑嘌呤的代谢酶为黄嘌呤氧化酶，别嘌醇通过阻断该酶的活性抑制硫唑嘌呤的代谢，从而造成后者血药浓度上升，因此，两者禁忌联合使用。
　　当使用别嘌醇效果不明显时，不宜增加其剂量，而应考虑联合使用促进尿酸排泄的药物。重度移植肾功能不全者禁用别嘌醇。
　　非布司他忌与硫唑嘌呤联合使用。移植肾功能低下者可在不调整用量的情况下使用非布司他。
　　秋水仙碱与环孢素两者均可抑制P糖蛋白的活性。因此，使用CNI的受者存在秋水仙碱血药浓度上升的可能性，进而容易引起肌肉神经障碍或全血细胞减少症，须予以注意。
　　非甾体抗炎类药物可能严重损害移植肾功能，导致急性肾功能障碍，因此肾移植受者尽可能避免使用。

　　三、痛风急性发作期间的降尿酸治疗

　　当患者存在降尿酸治疗指征并且正在经历痛风发作时，有条件推荐在痛风发作期间起始降尿酸治疗，而非痛风发作结束后。
　　痛风发作期间开始降尿酸治疗的依据：①急性期小剂量降尿酸治疗不会加重疼痛或延长痛风疼痛时间；②急性期小剂量降尿酸治疗能降低后期慢性肾脏损伤的风险；③急性期小剂量降尿酸治疗可缩短血尿酸达到目标值的时间，提高达标率；④急性期小剂量降尿酸治疗与急性期病情缓解后起始降尿酸治疗相比，依从性无显著差异。

　　【对比】这一点与国内痛风诊疗指南不一致。
　　2020年2月发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》建议：痛风急性发作完全缓解后2～4周开始降尿酸药物治疗（正在服降尿酸药物者不建议停药）。
　　痛风急性发作缓解后再开始降尿酸治疗的理由：在急性发作期起始降尿酸，血尿酸大起大落，原来痛风患者关节沉积的结晶释放到关节腔，会延长急性发作期，甚至诱发其他的病症，极大增加患者的痛苦。但是对于一些重症痛风患者来说，病程长，痛风石已经形成，病痛不容易缓解，因此短期内不容易找到缓解期予以降尿酸治疗，这种情况在充分抗炎治疗的基础上给予降尿酸治疗是有帮助的，因此降尿酸治疗要讲策略。
　　提示：在有效抗炎治疗的基础上，痛风发作急性期可以开始降尿酸治疗，但需要从小剂量开始，并警惕相关不良反应。

　　四、血尿酸治疗目标

　　对于所有接受降尿酸治疗的患者，强烈推荐血尿酸目标为＜6mg/dL（360μmol/L），并予以维持。（证据级别：高）

　　【对比】关于降尿酸治疗的药物干预目标，2020年《IDEA无症状高尿酸血症的管理共识》指出：根据EULAR 2016指南提示，建议降尿酸治疗目标为血尿酸＜6mg/dl（357μmol/L）。对于痛风患者来说，降尿酸治疗是终身的。但无症状高尿酸血症患者的明确治疗目标尚不清楚。对于尿酸水平低于3mg/dl（178.5μmol/L）者不建议长期降尿酸治疗，因为研究表明，尿酸水平较低与神经退行性疾病有关，例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和运动神经元病。

　　五、血尿酸治疗管理策略

　　对于降尿酸药物建议低剂量起始使用，随后逐步调整。
　　对于所有接受降尿酸治疗的患者，强烈推荐采取达标治疗策略，即依据连续测定的血尿酸水平调整降尿酸治疗用药剂量，以实现血尿酸目标，而非固定剂量的降尿酸治疗策略。（证据级别：中）
　　对于所有接受降尿酸治疗的患者，有条件推荐由非医生提供者提供的降尿酸治疗剂量管理增强方案，以优化策略，包括患者教育、共享决策和达标治疗方案。（证据级别：中）

　　六、降尿酸治疗的持续时间

　　相比于停止降尿酸治疗，有条件推荐无限期（indefinitely）进行降尿酸治疗。（证据级别：非常低）

　　七、具体药物的使用建议

　　（一）别嘌醇：
　　有条件推荐东南亚裔（如中国汉族、朝鲜、泰国等）人群和非洲裔美国患者在起始别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因检测。（证据级别：非常低）
　　有条件推荐其他种族或民族的患者起始别嘌醇治疗前不进行HLA-B*5801基因的普遍检测。（证据级别：非常低）
　　强烈推荐别嘌醇起始剂量＜100mg/d（CKD患者应更低），而非高剂量起始。
　　有条件推荐，对别嘌醇有过敏反应但不能用其他口服液治疗的患者，推荐进行别嘌醇脱敏。（证据级别：非常低）

　　（二）非布司他：
　　有条件推荐，对于伴有心血管疾病病史或新发心血管疾病事件且正在使用非布司他的患者，可行的前提下将非布司他转换为其他降尿酸药物。（证据级别：中）
　　主要原因：相比别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高。

　　（三）促尿酸排泄药：
　　对于考虑使用或正在使用促尿酸排泄药的患者来说，有条件推荐不进行尿尿酸的检查。（证据级别：非常低）
　　有条件推荐，对于正在接受促尿酸排泄治疗的患者不进行碱化尿液治疗。（证据级别：非常低）

　　【对比】这一点与国内指南不太一致。
　　因为低pH尿是尿酸性肾结石形成的重要原因，加上一些促进尿酸排泄的药物可导致尿酸浓度明显升高，增加尿酸性肾结石形成风险，因此这些患者进行晨尿监测。
　　2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》建议：①当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值＜6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值；②pH值＜6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2～6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解。
　　不要奢望用碳酸氢钠降尿酸：随机对照研究结果显示，口服碳酸氢钠有一定的降低尿酸的作用，但降尿酸作用非常有限，约为50μmol/L。
　　需要提醒的是，长期服用碳酸氢钠可致水钠潴留，不仅可引起和加重高血压病情，而且可诱发心力衰竭。
苯溴马隆开始治疗时，有大量尿酸随尿排出。为预防尿酸结晶，整个治疗期间都需大量饮水（不得少于1.5～2升）。
　　关于高尿酸血症和痛风患者要不要碱化尿液一直是一个争论的问题，实际上服用少量的碳酸氢钠对人体尿液酸碱度无太大影响，大量摄入则会导致钙盐性肾结石风险，所以这一观点有待于RCT试验认证。

　　八、何时考虑更改降尿酸治疗方案？

　　如果患者接受了一种黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）治疗，但尽管服用了最大耐受剂量或FDA批准的最大XOI剂量的药物，血尿酸仍＞6mg/dL（360μmol/L）并且痛风仍频繁发作（＞2次/年）或皮下痛风石仍未溶解。有条件推荐更换为另外一种XOI而非合用促尿酸排泄药。（证据级别：非常低）
　　对于经XOI、促尿酸排泄药以及其他干预措施治疗均不能实现血尿酸达标，且存在频繁的痛风发作（＞2次/年）或皮下痛风石未溶解的患者，强烈推荐转换为培戈洛酶（pegloticase）治疗，而非维持当前的降尿酸治疗方案。（证据级别：中）
　　对于经XOI、促尿酸排泄药以及其他干预措施治疗均不能实现血尿酸达标，但痛风发作并不频繁（＜2次/年）且无皮下痛风石，强烈建议继续当前的降尿酸治疗方案，非转换为培戈洛酶（pegloticase）治疗。（证据级别：中）

　　九、痛风急性期的管理

　　痛风急性发作期，强烈建议将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌肉注射给药）作为首选药物。（证据级别：高）
　　当选择秋水仙碱时，强烈建议选择低剂量秋水仙碱进行治疗，而非高剂量，因为低剂量秋水仙碱的疗效与高剂量相似，且不良反应的风险较低。（证据级别：高）
　　痛风急性发作期，有条件推荐局部冰敷作为辅助治疗方案。（证据级别：低）
　　如由于不耐受或存在禁忌证，患者不能使用上述药品，有条件推荐使用IL-1抑制剂。（证据级别：中）
　　对于无法接受口服剂型药物的患者，强烈推荐使用糖皮质激素（肌肉、静脉或关节内注射），而非IL-1抑制剂或促肾上腺皮质激素（ACTH）。（证据级别：高）
　　【对比】选择低剂量秋水仙碱的治疗方案与国内诊疗指南一致。
　　2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》：与大剂量用药相比，小剂量秋水仙碱治疗痛风同样有效，且不良反应明显减少。推荐急性痛风发作时，秋水仙碱首剂1mg，1小时后追加0.5mg，12小时后改为0.5mg qd或bid。

　　十、生活方式管理

　　对于痛风患者，无论疾病状态如何，有条件推荐：
　　限制酒精摄入。（证据级别：低）
　　限制嘌呤摄入。（证据级别：低）
　　限制高果糖谷物糖浆摄入。（证据级别：非常低）
　　建议超重/肥胖患者减重。（证据级别：非常低）
　　不推荐使用维生素C补充剂。（证据级别：低）

　　十一、合用药物的管理

　　（一）对于痛风患者，无论疾病状态如何，有条件推荐：
　　可行的前提下，由其他降压药替换掉氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）。（证据级别：非常低）
　　可行的前提下，优先选择氯沙坦（losartan）作为降压药。（证据级别：非常低）
　　（二）对于痛风患者，无论疾病状态如何，有条件不推荐：
　　停止低剂量阿司匹林（当患者因相关适应证需要接受阿司匹林治疗时）。（证据级别：非常低）
　　在非诺贝特中添加或转换为其他降胆固醇药物（如他汀、胆酸螯合剂、烟酸药物等）。（证据级别：非常低）
　　【对比】《中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范（2019版）》：
　　氯沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)，本为降压药，但其可对URAT1产生作用，促进尿酸排泄，从而实现降尿酸作用。由于其他的ARB药物并不具备此作用，因此该药常适合并发HUA的高血压患者。此外，由于高尿酸血症通过RAS促进血压升高和肾内血管病变，因此对肾移植后合并高尿酸血症与高血压的肾移植受者亦应优先考虑该药。相比其他降尿酸药物，该药降尿酸效果较弱，因此用药效果不明显时应与其他药物合用。
　　非诺贝特为临床常用的调整血脂药物，改善脂质代谢，促进尿酸排泄。该药降尿酸效果比氯沙坦稍强，因此，常用于高尿酸血症合并高脂血症的病例。肾功能障碍者禁用。该药突出特点是与环孢素合用会造成严重的肾功能损伤，应予以特别注意。

参考：John D. Fitz Gerald, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care & Research, DOI 10.1002/acr.24180.