最新研究证实，他汀类药物是肾移植后新发糖尿病独立危险因素

大光

最新研究证实，他汀类药物是肾移植后新发糖尿病独立危险因素
来源：【原创】凯德传媒  凯德传媒肾脏时讯 2020年6月2日


　　既往研究证实肾移植受者（renaltransplant recipient，RTRs）可罹患移植后新发糖尿病（New-onsetdiabetes aftertransplantation，NODAT），加剧移植肾组织和患者临床结局。与此同时，也有一些研究提出他汀类药物有诱发糖尿病的潜在风险，本研究旨在探讨他汀类药物是否也会增加RTRs患者的NODAT风险。
　　该实验为单中心前瞻性纵向研究，共纳入606名RTRs患者，纳入标准为无糖尿病，同种异体肾移植＞1年，中位数随访时间9.6[6.6-10.2]年，分为他汀药物组（95例）和对照组，2组间年龄、性别相匹配。
　　结果发现，NODAT发病率为7.2%，其中73.3%为他汀组患者。采用Kaplan-Meier法对两组数据进行比较分析（P=0.017），COX回归分析（HR3.86[95%CI：1.21-12.27]；P=0.022），排除免疫抑制药物及葡萄糖稳态相关生物标志物等复合因素后，提示他汀类药物与NODAT具有显著、独立相关性。

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/hOrqOocXdJdf-wK0-KCZAA

Statin Use Is Prospectively Associated With New-Onset Diabetes After Transplantation in Renal Transplant Recipients
Tamas Szili-Torok, Stephan J.L. Bakker, Uwe J.F. Tietge
Diabetes Care 2020 May; dc191212.
https://care.diabetesjournals.or ... 020/05/20/dc19-1212

OBJECTIVE
New-onset diabetes after transplantation (NODAT) is frequent and worsens graft and patient outcomes in renal transplant recipients (RTRs). In the general population, statins are diabetogenic. This study investigated whether statins also increase NODAT risk in RTRs.

RESEARCH DESIGN AND METHODS
  From a prospective longitudinal study of 606 RTRs (functioning allograft >1 year, single academic center, follow-up: median 9.6 [range, 6.6–10.2] years), 95 patients using statins were age- and sex-matched to RTRs not on statins (all diabetes-free at inclusion).

RESULTS NODAT
  incidence was 7.2% (73.3% of these on statins). In Kaplan-Meier (log-rank test, P = 0.017) and COX regression analyses (HR 3.86 [95% CI 1.21–12.27]; P = 0.022), statins were prospectively associated with incident NODAT, even independent of several relevant confounders including immunosuppressive medication and biomarkers of glucose homeostasis.

CONCLUSIONS
  This study demonstrates that statin use is prospectively associated with the development of NODAT in RTRs independent of other recognized risk factors.

大光

增加糖尿病风险，他汀类药物吃还是不吃


　　有关他汀类药物与糖尿病风险相关性的讨论由来已久，最近一项发表于Journal of the Endocrine Society杂志的观察性研究表明，他汀类药物的使用或与胰岛素抵抗水平显著增加相关，此外，就药物特性（亲水性和亲脂性）进行的分层分析发现，亲脂性他汀的此类风险相对较低。
［Statin use is associated with insulin resistance in participants of the Canadian Multicentre Osteoporosis Study ］


　　他汀类药物的分类
　　由于药物特性的不同，他汀类药物可分为亲水性和亲脂性两类。其中亲水性他汀包括普伐他汀和瑞舒伐他汀；亲脂性他汀类药物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。


　　他汀类药物影响葡萄糖稳态的理论基础
　　最近的研究数据表明，通过抑制胆固醇生物合成中间产物的产生，他汀类药物也能抑制甲羟戊酸途径，并阻止外周组织中维生素K2的产生，而有越来越多的证据表明维生素K2在葡萄糖稳态和血管钙化中起着关键作用。


　　本项研究主要目的旨在非糖尿病患者中，以未使用他汀类药物的参与者做对比，评估他汀类药物的使用与胰岛素抵抗（以HOMA-IR评价）以及腹主动脉钙化（AAC）之间的关系。并且就他汀的特性（亲脂性和亲水性）进行了分层分析。
　　在本项研究中科研人员假设他汀类药物的使用与胰岛素抵抗和血管钙化有关，并以此进行了探究。
　　这是一项观察性研究，霍尔顿及其同事分析了609名参加加拿大多中心骨质疏松症研究（CaMos）的成年人的数据（平均年龄71岁，74%为女性，糖尿病患者占比33%；高血压患者占比44%），并在研究的第10年时进行了随访，收集了参与者的相关数据。


　　无论亲脂或亲水，他汀类药物或均增加胰岛素抵抗水平
　　研究结果表明，在本项队列中，他汀类药物使用者HOMA-IR的中位数值为2.6，显著高于他汀药物未使用者的1.7（P＜0.001）。此外，他汀类药物组和未使用他汀类药物组的腹主动脉钙化的中位数分别为4.5和2。
　　与未使用他汀类药物组相比，服用亲水性他汀类药物的受试者在接受倾向性评分分层（P＜0.001）和未接受倾向性评分分层分析（P＜0.001）中，HOMA-IR同样均显著更高；同样地，在接受倾向性评分分层（P＜0.05）和未接受倾向性评分分层（P＜0.01）的分析中，亲脂性他汀类药物的使用者HOMA-IR同样较未使用他汀类药物组高。


　　对于HOMA-IR指数的影响：亲水性他汀或＞亲脂性他汀
　　针对他汀类药物类型（亲水性和亲脂性）的分层分析表明，亲水性他汀类药物使用者的HOMA-IR显著高于亲脂性他汀类药物使用者（P＜0.05）。


　　增加糖尿病风险，他汀类药物吃还是不吃？
　　欧洲动脉粥样硬化学会共识组，曾通过对2000-2017的文献进行总结分析就他汀类药物的获益与风险进行了综合评估。结论认为，长期接受他汀类药物治疗实际上是非常安全的，临床上发生相关不良反应的风险很低，心血管获益远远大于不良反应风险，因此具有他汀药物使用指征的患者，务必遵医嘱服用药物。
　　2018年，欧洲动脉粥样硬化学会共识组就他汀的糖尿病风险给出用药建议：
　　·来自RCT和遗传学研究的一致证据表明，他汀类药物治疗与新发糖尿病风险的适度增加有关，但每1000人接受治疗，可预防5例新的心血管事件，出现1例新发糖尿病。
　　·具有代谢综合征或前驱糖尿病特征者出现这种不良反应的风险更大，但这一人群中未服用他汀者发生糖尿病的风险也更高。
　　·患者应该放心，他汀类药物预防心血管疾病的益处远远超过血糖升高的潜在风险，特别是在HbA1c升高的个体中。


摘自《增加糖尿病风险，他汀类药物「吃」还是「不吃」？| 研究速递》（来源：【原创】医脉通内分泌科 2020年6月10日）
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/XocXj8Tc1kW7XAEiuWY0AQ

大光

长期使用他汀类药物，2型糖尿病风险不可小觑


　　血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，2018 年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）推荐将用于治疗血脂异常的他汀类药物作为预防 ASCVD 事件的首选药物。


　　由于他汀类在代谢方面的不良反应，其用于 ASCVD 一级预防的合理性存在争议。韩国延世大学药学院的 Euna Han 团队进一步研究他汀类药物是否增加二型糖尿病（T2DM）发生风险时，为他汀类药物的致 T2DM 风险提供新的证据，研究结果最近发表在 BMC 子刊上。
［Na E, Cho S, Kim DJ, Choi J, Han E. Time-varying and dose-dependent effect of long-term statin use on risk of type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):67. ］
　　该研究纳入的是无 ASCVD 和糖尿病、未使用过他汀类药物且最近发现血脂异常的患者。为尽可能避免混杂因素的影响，研究者对使用和未使用他汀类药物的患者采用倾向得分匹配的，最终两组均纳入 5273 人。他汀类组的平均随访时间为 6.83 年。
　　随访期间，3034 名患者发生 T2DM，他汀类药物使用者占到了 61.67%。2 型糖尿病的总体发病率为 40.52/1000 人，其中他汀类药物使用者为 51.95，未使用者为 29.93。
　　根据校正混杂因素后的 Cox 回归模型，使用他汀类药物增加了 T2DM 风险，且风险呈现出时间依赖性关系（0-2 年：1.47；2-5 年：1.72；5 年以上：1.85）。
　　研究者继续他汀类药物的年平均累积限定日剂量（cDDD）是否与发生 T2DM 相关。进行混杂因素校正后，他汀类药物维持剂量越高的患者发生 T2DM 的风险越高。
　　最后，研究人员将他汀类暴露时间分为三个等级：＜2 年，2-5 年，＞5 年，研究按暴露时间分级的使用不同他汀类药物的 T2DM 发生率。
　　短期他汀类药物暴露（＜2 年）与所研究的所有他汀类药物亚型的 2 型糖尿病发病率无关；同时，长期暴露于他汀类药物（≥ 5 年）与所有被调查的他汀类药物亚型中新发 2 型糖尿病风险的统计学显著增加相关，辛伐他汀（HR = 1.916）的风险最高，其次是阿托伐他汀（HR = 1.830）。


　　他汀类药物导致糖尿病的风险在上个世纪就有学者提出。
　　2010 年一篇发表于柳叶刀的系统评价对 13 项 RCT 进行 meta 整合：他汀类药物显著增加了 9% 患糖尿病的可能性。然而，基于任意一种药物的亚组分析均未显示他汀增加 T2DM 风险。meta 回归分析显示，老年受试者接受他汀类药物治疗后发生糖尿病的风险最高，但基线 BMI 和 LDL-C 浓度的变化并不影响 T2DM 风险。


　　汀类药物诱发 T2DM 的机制：
　　他汀类药物对甲羟戊酸途径的抑制导致其他下游产物的减少。可能与新发糖尿病有关的主要成分是 GGPP、FPP、多萜醇和辅酶 Q10。FPP 和 GGPP 的降低导致 GLUT4 对葡萄糖摄取减少和 Ras 活性降低。
　　多萜醇水平下降导致细胞膜胰岛素受体减少。辅酶 Q10 是产生线粒体 ATP，通过钙内流刺激 β 细胞分泌胰岛素的必需物质。
［暗戳戳打个小广告：邦之（匹伐他汀钙片）不增加糖尿病发生风险哦，这点可以放心啦。］


　　他汀类药物还能用吗？
　　ASCVD 风险很低时使用他汀类药物可能存在弊端，但这一人群在血脂异常患者中占比很小。对于大部分患者，他汀类的短期和中期心血管益处大于糖尿病风险，尽管长期使用他汀类药物的风险还不明确。因此，学者认为用药前应测定基线 Hb1Ac 和空腹血糖。
　　有糖尿病危险因素的患者也应使用他汀类药物，但用药期间应进行血糖监测。研究表明，与未经他汀治疗的糖尿病高风险患者相比，接受他汀治疗时的糖尿病发生时间仅提前 2-4 个月。


　　用药期间做好糖尿病的预防措施
　　基线筛查发现糖耐量受损的患者可以预防性使用二甲双胍（美国糖尿病协会推荐的一种超说明书用药）。尽可能避免使用会使 T2DM 风险增加的药物，包括β-受体阻滞剂（特别是选择性较低的药物）、噻嗪类利尿剂、免疫抑制剂、激素、蛋白酶抑制剂和一些抗精神病药物。
　　根据糖尿病预防计划的核心原则，鼓励患者定期适度的体力活动，保持健康的饮食模式，达到适度体重减轻的目标。


摘自《长期使用他汀类药物，2 型糖尿病风险不可小觑》（作者：蓝鲸晓虎 来源：优医邦 2020年6月24日）
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/QFO83ujj9pVfkTPn6Mh5jw