摘读：中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）

大光

　　高血压是器官移植受者术后最常见和最重要的并发症之一。移植术后血压与心、脑血管事件有直接的因果关系，如果不能控制在合理范围内，则发生心、脑血管并发症的风险将显著升高，并可导致移植物功能丧失。而心血管事件（CVE）是移植后并发症发生和受者死亡的主要原因。
　　2019年3月，中华医学会器官移植学分会发布《中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）》，现摘录有关内容以供学习交流。

一、流行病学和发病率


　　移植后高血压是导致移植物功能丧失和受者预后不良的重要原因。在不同器官移植受者中，移植后高血压的发生率高达70%～90%。
　　高血压是肾移植受者的常见并发症，肾移植受者术后收缩压高于140 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）的比例高达55.5%～90.0%，可导致移植肾功能损伤，发生率为60%～70%；
　　肝衰竭患者移植前高血压的发生率为10%～30%，移植后可骤升至75%；
　　肺移植受者的高血压发生率可在3年内从术前19.4%升至70.1%。
　　移植后收缩压每升高20 mmHg，心血管并发症发生率和受者病死率分别增加32%和13%。肾移植后1年内，平均动脉压每升高10 mmHg，则移植肾衰竭的风险增高1.30倍，而移植肾功能损伤可进一步加重高血压，从而形成恶性循环。这一恶性循环也可对非肾脏器官移植（NROT）受者造成危害。NROT受者术后5年内并发慢性肾病（CKD）的发生率为20%～50%，其中23.3%～84.1%合并高血压。此外，高血压导致的慢性移植物血管病也是NROT移植器官功能衰竭的重要原因。
　　肾脏病是高血压发病的独立危险因素。因此，肾移植术后患者被美国肾脏病数据库和美国肾脏病学会列入高血压高危人群。移植后高血压的控制率仅为30%～60%，因此，加强移植后高血压的诊疗对于提高移植器官的存活率、改善患者预后具有重要的意义。


二、定义和诊断标准


　　（一）器官移植受者高血压的诊断阈值
　　2014年版的《中国高血压基层管理指南（2014年修订版）》和2010年的《中国高血压防治指南2010》标准如表1所示。





　　美国《2017美国成人高血压预防、检测、评估和管理指南》和《2018 ESC/ESH高血压管理指南》均更新了以往的建议，提出了更严格的标准，以120/80 mmHg为普通人群血压控制目标，130/90 mmHg成为新的降压治疗标准。并专门针对肾移植后高血压患者，建议血压目标值为＜130/80 mmHg。
　　2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南则建议CKD患者，伴或不伴糖尿病，以及肾移植受者采用＜130/80 mmHg为血压控制目标。
　　目前尚无针对器官移植人群的高级别证据支持，因此临床设定治疗目标时应遵循个体化的原则。鉴于心血管疾病、糖尿病、CKD等人群的数据，对于年轻、肾功能良好、并发症轻的患者可采取较严格的控制血压措施，如＜125/75 mmHg，能延缓并发症的进展；而对于老年、肾功能差、合并脑血管疾病、并发症多的患者，过于严格的血压控制反而增加CVE事件，故可采取相对宽松的控制目标如＜140/90 mmHg，以平衡利弊。
       
　　（二）器官移植受者的血压测量方法
　　根据测量场所和方式不同，血压可以分为诊室测得血压、家庭自我监测血压以及24 h动态血压监测（ABPM）。必须鉴别白大衣高血压、隐匿性高血压和血压昼夜节律异常。
　　采用ABPM的测量方法可以发现以诊室测量值诊断高血压存在一定的假阳性（白大衣高血压）和假阴性（隐匿性高血压）现象，后两者分别可占器官移植受者的65%和40%～60%。此外，ABPM还有助于发现非杓型血压（即血压昼夜节律异常，夜间收缩压较日间下降＜10%）和夜间高血压。这两种在肾移植受者中常见，非杓型血压是CVE的高危因素；而夜间高血压可加速终末期血管损害。在NROT患者中，ABPM能提供最完整的血压信息，通过ABPM发现隐匿性高血压和夜间高血压的发生率可高达50%。有些地区和单位可能受到设备和费用限制，还不具备广泛开展的条件。有条件的单位应开展ABPM监测，以鉴别白大衣高血压、隐匿性高血压以及血压昼夜节律异常。
　　家庭自我监测血压与ABPM监测的相关性优于诊室测得血压。应鼓励移植受者进行家庭自我血压监测。家庭自我血压监测是器官移植受者首选的血压监控方式。


　　（三）难治性高血压的诊断
　　患者服用3种以上降压药物（其中1种为利尿药），或者同时服用4种以上降压药，而血压仍难以控制时，则可诊断难治性高血压（TRH）。
　　TRH在肾移植受者中最为常见，发生率可高达48%，在NROT患者中发生率为15%～33%。TRH的发病与多种因素有关，其中一部分为继发性高血压。


　　（四）诊断标准
　　器官移植术后高血压的诊断仍然沿用《中国器官移植受者的高血压诊疗指南（2015版）》中的诊断标准：器官移植受者应以血压＞130/80 mmHg为高血压诊断阈值，实际控制应根据临床情况制定个体化目标（表1）。对于老年、合并症较多、肾功能不全的患者，可采取相对宽松的目标，但不应高于140/90 mmHg；对于年轻、合并症少、肾功能好的患者，可采取较为严格的目标，但不应低于110/70 mmHg（原为120/70 mmHg）。


三、危险因素和病理生理


　　器官移植受者发生高血压的危险因素是多方面的，包括移植相关因素以及普通人群共同因素。不同器官移植受者的影响因素既存在共同性，也有各自特点。


　　（一）受者因素
　　许多接受器官移植的患者，如终末期肾病（ESKD）患者，术前即长期存在高血压。此外，普通人群中与动脉粥样硬化或高血压发病密切相关的危险因素，如男性、吸烟、心血管疾病等均参与移植术后高血压的发病。其中关注较多的因素如下。
　　（1）遗传因素：CYP3A5和ABCB1基因编码的蛋白参与肾脏的钠和醛固酮代谢，还能放大钙神经蛋白抑制剂（CNI）的致高血压效应。因此与高血压的发病密切相关。
　　（2）肥胖和代谢综合征：肥胖和代谢综合征可以加重高血压。大部分肾移植受者中，术后1年内平均体质量增加5～10 kg。在NROT中，术后肥胖和代谢综合征的发生率高达23.9%～40.0%，其中半数以上合并高血压。此外，与高血压发病密切相关的移植后新发糖尿病（NODAT）以及阻塞性呼吸睡眠暂停（OSA）常常与肥胖和代谢综合征互为合并症。这些病症除了与高血压的发病相关外，还可直接导致CVE的发生和移植物功能不良。
　　（3）高尿酸血症：与高血压的关系仍有争议。高尿酸血症是移植物功能丧失、心血管疾病以及肾脏疾病进展的预后因素，但是否与高血压的发生相关仍未有肯定结论。一项系统评价未能显示降尿酸疗法能改善高血压的控制。
　　（4）慢性肾病：肾移植受者术前CKD分期越高，透析治疗时间越长，相应的内皮细胞功能、血管张力以及血管钙化等高血压发病高危因素越显著。NROT患者在移植期间常见急性肾功能损害（AKI）以及CNI的肾毒性，与后期CKD的发生密切相关。肺移植期间出现不同程度AKI的患者，术后3个月的肾功能显著恶化，1年期病死率显著增加。一项对胰腺移植受者的研究显示，CNI可导致术后5年肾功能降低33%～44%。因此，CKD的致高血压因素在肾移植和NROT患者中均可存在。


　　（二）供者因素
　　（1）年龄和家族史：移植后高血压的风险随供者年龄增加而增加。供者为有高血压家族史者，可致移植后高血压的发生风险显著升高。
　　（2）供者肾体积过小：可导致早期高滤过状态，随后发展为移植肾纤维化，从而产生高血压。
　　（3）供者合并高血压：心脏移植的供者如合并高血压，则移植术后受体发生冠心病和加速性移植心功能丧失的风险增加。
　　（4）遗传因素：小窝蛋白（CAV）-1是另一与高血压相关的遗传因素。CAV-1是细胞内吞机制的重要通路，参与转化生长因子（TGF）-β的降解。缺失该蛋白的供者其TGF-β的活性异常升高，可加速移植肾的间质纤维化，并最终导致高血压和功能丧失。CAV-1的缺失还可增加肾脏对血管紧张素Ⅱ的摄取和敏感性，增加肾血管张力和近端小管对钠的重吸收，从而参与高血压的发病。


　　（三）移植相关的特殊因素
　　包括移植器官类型、手术应激、移植器官功能以及免疫抑制剂。其中免疫抑制剂的使用对NROT患者的移植后高血压发病有着重要的影响。
　　任何导致移植肾损伤的因素都可加重高血压。移植肾功能延迟恢复（DGF）、急性或慢性排斥反应、血栓性微血管疾病以及原发性肾脏疾病的复发是导致移植肾损伤的重要原因。
　　移植肾动脉狭窄（TRAS）等解剖因素也与移植后高血压发病相关。TRAS患者中TRH的发生率可达1%～25%。在肾动脉多普勒超声上表现为低速低阻的parvus-tardus波形。狭窄也可发生于髂总动脉或髂外动脉。
　　免疫抑制剂与移植后高血压的发病关系密切，其中CNI与高血压的发病关系最为密切，尤其以环孢素更为显著。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）的致高血压效应较弱。糖皮质激素是导致移植后高血压的重要因素，但随着更新的移植后抗排斥方案的应用，糖皮质激素致高血压的作用有降低的趋势。肾移植术后发生冠状动脉疾病者15%，其中有50%～70%伴有左心室肥大，17%～40%因心脏病死亡。肾移植受者心脏病的发生率是正常同龄人群的3～5倍。免疫抑制剂诱发的药物性高血压、代谢综合征成为移植病例发生术后高血压的特殊危险因素。
　　常用免疫抑制剂致移植后高血压的相关机制详见表2。





　　（四）难治性高血压（TRH）的发病危险因素
　　TRH的发病危险因素通常为多因素，上述危险因素均可导致TRH。其中受者术前CKD分期、移植肾功能恢复延迟、CNI以及糖皮质激素的使用、TRAS、原肾相关病变等因素尤为显著。此外，OSA、原发性醛固酮增多症等导致继发性高血压的因素也是TRH发病的重要原因。


四、治疗


　　（一）高血压的风险分层评估
　　近年来，不论我国还是其他国家的高血压指南，均强调对高血压的分层分析和未来10年中发生心脑血管并发症的评判和预估，以及是否存在靶器官的损伤作为指导高血压治疗的依据，治疗应根据移植器官、患者总体情况以及移植后的时机制定个体化方案。开始高血压治疗之前，应对患者进行高血压的风险评估、分层，根据评估结果制定治疗方案。《中国高血压基层管理指南（2014年修订版）》中详细介绍了风险评估的内容。评估方法见表3、4。
       



　　高血压治疗开始之前，应对患者进行高血压危险分层的检测和评估。评估内容及指标包括询问病史、简单体检（必做的基本检查项目）和实验室检查（尽可能检查的常规项目及异常标准）。
　　体检首先测量血压，按测得血压水平分为1、2、3级。测量体质量，判断是否存在肥胖（肥胖标准：体质量指数≥28 kg/m2或腹型肥胖，腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm）。了解是否吸烟、饮食习惯和有否血脂异常。年龄男性＞55岁，女性＞60岁是危险因素之一。询问病史要着重了解有否早发心血管病家族史（一级亲属中男性55岁或女性65岁之前发病）、脑血管病（脑卒中、短暂脑缺血发作）病史、心脏病（心绞痛、心肌梗死、冠状动脉重建、心力衰竭）病史、周围血管病史、肾脏病史和糖尿病史。近年来，在预防和筛查移植后患者心血管疾病的检测中，心脏彩色超声多普勒检测越来越得到重视，发现高血压引起左心室肥厚的发生率与心血管并发症的发生率密切相关。
　　实验室检查尽可能检查的常规项目及异常标准包括：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②空腹血脂，总胆固醇（TC）≥5.7 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.3 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L；③血清肌酐，男性≥115 μmol/L、女性≥107 μmol/L；④尿蛋白≥300 mg/d、尿微量白蛋白30～300 mg/d；⑤尿白蛋白/肌酐，男性≥22 mg/g（2.5 mg/μmol）、女性≥31 mg/g（3.5 mg/μmol）；⑥心电图左心室肥厚；⑦眼底视乳头水肿、眼底出血；⑧X线胸片左心室扩大；⑨动脉僵硬硬度，脉搏波传导速度（PWV）≥12 m/s。
　　上述体检和实验室检查完成后，可以开始治疗。


　　（二）高血压的预防和非药物措施
　　非药物治疗以改变生活方式为前提，改变生活方式同时是对高血压的预防。《中国高血压防治指南2010》指出，采取健康的生活方式普遍适用于高血压患者以及血压正常者，有助于降低血压、控制心血管因素和临床情况。
　　主要措施包括：减少钠盐摄入、增加钾盐摄入；控制体质量、戒烟、不过量饮酒、适量体育运动、减轻精神压力、保持心理平衡等。详见表5。
　　所有器官移植受者均应坚持健康生活方式，改变不健康的生活方式能起到控制血压、降低心血管疾病风险的作用。
       



　　（三）手术治疗
　　一部分肾移植受者术后发生TRH，其发病因素包括TRAS、原肾脏疾病等因素。有研究显示，通过介入手术放置动脉内支架或开放手术等手段，解除TRAS血管内狭窄，以及原肾脏切除手术等疗法能够缓解一部分TRH患者的高血压。但必须严格评估个体化方案，严格把握手术指征。


　　（四）调整免疫抑制剂
　　CNI类和糖皮质激素是器官移植术后最常用的免疫抑制剂，但它们也是与移植后高血压发病关系最密切的两类药物。因此，常见的调整方案包括移植后早期低剂量CNI方案、取代CNI的方案、以及无激素或低剂量激素的方案。
　　降低CNI类剂量或取代CNI类（尤其是环孢素）具有肯定的降压效果。在肾功能稳定的肾移植受者中，环孢素剂量减少50%能显著改善血压控制，并减少降压药物的使用。一项多中心研究比较了在肾移植受者术后3个月时使用西罗莫司替代CNI组和CNI维持组血压控制情况。结果发现，移植术后1年，西罗莫司组较CNI组血压更低、降压药物使用更少。另一项随机对照试验（RCT）研究比较了贝拉西普和环孢素用于肾移植受者的血压控制情况，发现贝拉西普组较环孢素组血压平均降低8/4 mmHg。总体来说，在实体器官移植受者中，术后使用mTORi或贝拉西普替代CNI类免疫抑制剂时，血压平均降低10/5 mmHg。但不容忽视的是，不含CNI类的方案术后排斥反应的发生率率也较高。在胸腔器官移植受者中，早期最小剂量CNI类的免疫抑制方案可使急性排斥反应发生率增加1.8倍。
　　糖皮质激素的使用剂量则更有争议。虽然有荟萃分析显示，不含激素或早期激素减量的抗排斥反应方案能降低肾移植受者术后高血压的发生率，但获益最大的患者群同时也是CNI剂量最低者，其术后急性排斥反应发生率增加。而另有一些研究显示，早期激素撤除不能改善术后血压管理。因此，在器官移植受者中，以CNI或者糖皮质激素为主的剂量调整虽然能一定程度缓解移植术后高血压，但可能增加急性排斥反应的风险。临床上应进行个体化评估，平衡收益和风险。
　　要严格掌握的原则是因移植后高血压而调整免疫抑制方案，必须在缜密详细评估患者整体情况、高血压对生存的危险因素、患者的免疫反应风险以及实际临床状况后，权衡利弊，谨慎决定。


　　（五）降压药物治疗


　　（1）降压药物使用原则
　　器官移植受者术后高血压的药物治疗目前尚无统一的治疗指南。临床用药应该坚持个体化原则，结合实际病情，高血压发病因素，并根据药物的有效性、耐受性、药物代谢和相互作用特点制定方案。
　　在普通人群中，指南建议降压药物的使用从单药开始，逐渐加量；单药控制不良，再考虑联合用药。
　　由于移植受者术后高血压的致病机制多样，且联合使用多种药物。因此，单药方案对移植术后患者高血压的治疗通常效果欠佳。联合用药，通过多种途径达到强化降压效果，平衡部分药物的不良反应，可以减少降压效果达峰所需的单药剂量、加速起效的目的。例如某些降压药物能增加心率、提高交感神经兴奋性以及肾素-血管紧张素系统的活性，此时联用具有相应拮抗效果的制剂既加强了降压效果，又减少了不良反应。
　　《2017美国成人高血压预防、检测、评估和管理指南》中建议肾移植术后高血压患者首选使用钙通道阻滞药（CCB），这是基于其能够改善肾小球滤过率以及移植肾的存活率。
　　降压药物的建议使用方法、适应证及禁忌证见表6。遇到病情复杂的患者或降压效果不佳时，应及时请心血管专科医师会诊。







　　（2）常用降压药物的特点与注意事项
　　常用药物包括CCB、利尿药（髓袢与噻嗪类利尿药）、β受体拮抗药、外周α受体拮抗药、中枢α受体拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）等，均可用于移植受者。
　　降压药物大部分经肝脏代谢，因此，在肾移植受者中无需调整剂量。部分ACEI类药物经肾脏代谢，中枢降压药可乐定也部分经肾脏代谢，但临床应用于肾移植受者时，均无需调整剂量。
　　CCB为一线降压药物。二氢吡啶类可广泛应用于各类移植受者。非二氢吡啶类药物除能降压外，还能控制快速性心律失常。需要注意的是它能抑制细胞色素P450代谢系统，可升高CNI类免疫抑制剂血药浓度，因此在移植术后早期免疫抑制剂剂量较大时，应谨慎使用。
　　利尿药能有效减少水钠潴留，减轻心脏负荷，是合并容量过负荷、心功能不全等状态的患者的首选用药。应注意长期使用利尿药对肾小管的不良作用。
　　β受体拮抗药能降低交感兴奋性，减少心脏氧耗。但在心脏移植早期应谨慎使用，以避免额外的心脏抑制作用。
　　ACEI和ARB类药物对于普通人群、合并蛋白尿的CKD患者等非移植受者中能有效降压，并减少心血管并发症。但目前的证据显示，虽然ACEI或ARB类具有肯定的降压、减少蛋白尿的效果，但它们可产生血清肌酐升高、血钾升高、肾小球滤过率降低、贫血等并发症。尤其是在急性期，有可能干扰肾移植后急性排斥反应的判断。因此，一般建议此类药物的使用延迟至术后4～6个月以后，肾功能稳定时，以获得最大的安全性。


　　总之，器官移植后高血压的治疗包括以降压药物为核心的综合治疗，应根据发病危险因素和患者实际临床状态制定个体化治疗方案。必要时请心血管专科医师诊治。


【专家名单】
执笔作者：马麟麟
主审专家：石炳毅
审稿专家：
敖建华 中国人民解放军总医院第一医学中心
蔡 明 中国人民解放军总医院第八医学中心
陈 刚 华中科技大学附属同济医院
陈 正 广州医科大学附属第二医院
陈静瑜 无锡市人民医院
陈忠华 华中科技大学附属同济医院
丰贵文 郑州大学第一附属医院
付绍杰 南方医科大学南方医院
傅耀文 吉林大学第一医院
宫念樵 华中科技大学附属同济医院
郭 晖 华中科技大学附属同济医院
黄 洁 中国医学科学院阜外医院
黄赤兵 陆军军医大学新桥医院
霍 枫 中国人民解放军南部战区总医院
鞠卫强 中山大学附属第一医院
巨春蓉 广州医科大学附属第一医院
李 钢 中国人民解放军总医院第八医学中心
李 宁 山西省第二人民医院
李新长 江西省人民医院
林 涛 四川大学华西医院
刘 龙 中国人民解放军北部战区总医院
马麟麟 首都医科大学附属北京友谊医院
门同义 山东大学附属千佛山医院
明长生 华中科技大学附属同济医院
彭龙开 中南大学湘雅二医院
齐海智 中南大学湘雅二医院
曲青山 郑州人民医院
石炳毅 中国人民解放军总医院第八医学中心
眭维国 中国人民解放军第181医院
孙丽莹 首都医科大学附属北京友谊医院
孙启全 中山大学附属第三医院
孙煦勇 中国人民解放军第303医院
田普训 西安交通大学第一附属医院
王 钢 吉林大学第一医院
王 莉 四川大学华西医院
王 毅 南华大学附属第二医院
王洪伟 山东大学第二医院
王彦峰 武汉大学中南医院
王长希 中山大学附属第一医院
吴建永 浙江大学医学院附属第一医院
武小桐 山西省第二人民医院
薛武军 西安交通大学第一附属医院
张伟杰 华中科技大学附属同济医院
药 晨 中国人民解放军总医院第八医学中心
张小东 首都医科大学附属北京朝阳医院
赵 明 南方医科大学珠江医院
郑 瑾 西安交通大学第一附属医院
周江桥 武汉大学人民医院


本文摘自《中国实体器官移植术后高血压诊疗规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：中华医学会器官移植学分会
原文来源：《器官移植》 2019年3月 第10卷第2期