器官移植术后心血管疾病的免疫机制

大光

　　2018年4月，比利时根特大学医学院肾病科Prof.Steven Van Laecke等在《Transplant International》杂志发表了关于移植术后心血管疾病免疫机制的综述。
　　心血管疾病（CVD）是影响移植患者术后长期存活的重要因素，CVD所致的移植物失功和移植受者死亡，常常困扰移植医生的临床决策。最新的研究显示，除了传统的高危因素，免疫系统也在心血管疾病的发生发展中起到了重要作用，CD4+CD28null T细胞、Treg细胞以及包括DSA在内的同种异体抗体均在心血管的斑块形成和破裂过程中发挥了重要作用。但在实体器官移植领域，由于多种免疫抑制剂的应用，心脏保护药物的作用很可能被其他药物的促动脉粥样硬化样作用所抵消。
　　本文旨在总结实体器官移植术后相关免疫学标志物的变化与心血管疾病的相关性，为临床上个体化的制定免疫抑制治疗方案提供参考。我们将从移植术后适应性T细胞免疫、体液免疫变化以及巨细胞病毒（CMV）感染和免疫抑制剂与心血管事件的关系等四方面介绍免疫系统在移植术后心血管疾病中的作用。


一、移植术后适应性T细胞免疫


　　（一）CD4+CD28null T细胞
　　意大利罗马大学Flego等的研究显示约1/2的动脉粥样硬化和急性冠脉综合症患者体内存在T细胞的异常分布。健康人群中，CD4+CD28null T细胞浓度极低，老龄、糖尿病、慢性肾病或炎症状态下CD4+CD28null T细胞表达升高。异常增高的CD4+CD28null T细胞和CD8+T细胞、自杀伤细胞共同作用产生细胞溶解酶，从而破坏血管内皮细胞、增加斑块的不稳定性。
　　荷兰Erasmus医学中心的Betjes等学者的研究显示在终末期肾病患者中，血浆CD4+CD28null T细胞浓度和血管内膜中层厚度、动脉粥样硬化发生率以及心血管事件死亡率呈正相关。
　　对移植患者而言，肾移植受者术后血浆中CD4+CD28null T细胞浓度呈上升趋势，且在移植物功能延迟恢复或慢性排斥反应的受者上升更加明显。另外，针对不同人群的研究均表明，有CMV暴露的受者血浆中CD4+CD28null T细胞浓度明显升高，这也很好的解释了CMV血清学阳性患者心血管疾病发生风险大大增加的原因。
　　在药物干预方面，Scotta等进行的体外实验表明霉酚酸酯和皮质类固醇可以减少CD4+CD28null T细胞的增值，而贝拉西普、他克莫司、依维莫司无此作用。另外，他汀类药物亦可以有效诱导CD4+CD28null T细胞的凋亡，从而降低其浓度。
　　（二）CD4 CD25+Foxp3+调节性T 细胞（Treg细胞）
　　Treg细胞是一种动脉粥样硬化性疾病的保护细胞，亦被认为是治疗动脉粥样硬化性疾病的重要靶点。但是目前尚缺乏Treg细胞与实体器官移植术后心血管疾病关系的相关研究。
　　在药物作用方面，体外试验显示霉酚酸酯和类固醇激素对Treg细胞的影响结果不一致，通常显示较少或没有抑制Treg细胞，一些试验结果甚至显示类固醇激素增加Treg细胞的表达。贝拉西普则可减少肾移植患者体内功能失调性Treg细胞的数量。


二、移植术后体液免疫


　　加拿大多伦多医院肾移植科Sapir-Pichhadze教授等进行的肾移植注册研究结果显示，群体反应性抗体（PRA）与术后心血管疾病死亡率呈正相关。Loupy等的研究也提示供体特异性抗体（DSA）与肾移植术后心血管事件发生率和死亡率呈线性相关。因而有分析认为HLA抗体可以诱导局部和全身的炎症反应进而导致血管内皮损伤。

三、CMV感染       


　　内皮细胞是CMV作用的重要靶点。Roman等的研究表明CMV感染可增加MHC II类抗原和促炎因子的表达，从而引起内皮细胞损伤。CMV感染也会增加循环中CD4+CD28null T细胞的数量。
　　肾移植受者中，CMV感染者心律失常、心力衰竭和冠状动脉狭窄等心血管疾病的发生风险大大增加。有研究数据表明，CMV预防治疗可以降低肾移植术后患者心血管疾病的死亡率。
　　在心脏移植患者中，更昔洛韦组较安慰剂对照组心脏移植物血管病变的发生率更低，而普遍预防组较抢先治疗组心脏移植物血管病变进展更缓慢。

四、免疫抑制剂     


　　（一）阿巴西普和贝拉西普
　　动物试验显示阿巴西普可以减少类风湿关节炎小鼠体内CD4+CD28null T细胞数量。肾移植受者应用贝拉西普与环孢素相比，可降低患者DSA、心血管事件发生率和总体死亡率。
　　（二）抗CD20抗体
　　理论上激素剂量的减少可以减少患者血管内皮细胞的损伤。但是抗CD20抗体应用早期患者体内促炎因子的增加，肾移植受者术后3年内急性冠脉事件和心血管事件死亡率反而增加。
　　另外，一项安慰剂对照试验显示，抗CD20抗体加剧了心脏移植受者移植物心血管病变的进展。
　　（三）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）
　　虽然ATG可减少肾移植受者体内CD4+CD28null T细胞的数量，但是事实上ATG疗法却增加了移植患者心血管疾病的死亡率。ATG诱导导致持续性低CD4淋巴细胞血症，可能会加剧动脉粥样硬化性疾病的进展、增加心血管事件的死亡率。
　　（四）钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）
　　CNI具有促动脉粥样硬化作用，主要是因为其对传统心血管疾病高危因素（如高血压、高血糖等）的负面影响。CNI也会使肝肾移植患者Treg细胞功能失调。RCT研究中无CNI暴露的肾移植受者颈动脉血管内膜厚度及总体死亡率均降低。
　　（五）霉酚酸酯
　　霉酚酸酯对传统的心血管疾病高危因素并无影响。霉酚酸酯可减少促炎基因的表达，增加循环中Treg细胞数量。
　　在肝移植患者中，霉酚酸酯的使用与较低的心血管事件死亡率相关。
　　心脏移植患者中，霉酚酸酯组对比硫唑嘌呤组，心内膜增厚的程度更低。
　　（六）mTOR抑制剂
　　尽管mTOR抑制剂会影响人体的代谢功能，但其也具有一定的抗增殖和心脏保护作用。但是在肾移植中，mTOR抑制剂相比CNI而言并未降低患者的心血管事件发生率和死亡率。注册研究的数据甚至表明其总体死亡率呈上升趋势。Meta分析的结果也显示应用mTOR抑制剂的肾移植患者CVD发病率更高。目前尚不清楚是否是药物诱导的高脂血症抵消了其心脏保护作用


五、小结


　　越来越多的证据表明细胞免疫和体液免疫在心血管疾病的发病机制中起到关键作用。实体器官移植术后心血管疾病仍是长期管理中的一个难点。CD4+CD28null T细胞与移植受者心血管事件的发生密切相关。体液免疫则与移植术后心血管事件的预后相关，群体反应性抗体（PRA）和供体特异性抗体（DSA）是肾移植术后心血管事件不良结局的独立危险因素。免疫抑制剂对心血管疾病的高危因素有间接的正面或负面效应，但其对心血管事件的直接作用尚不明确。CD4+CD28null T细胞和供体特异性抗体（DSA）等相关生物标志物的检测和研究，或有助于为移植受者制定个体化的免疫治疗方案。

参考文献：
VanLaecke S, Malfait T, Schepers E, Van Biesen W. Cardiovascular disease after transplantation:an emerging role of the immune system. Transpl Int. 2018 Jul;31(7):689-699.doi: 10.1111/tri.13160.

摘自《免疫系统对移植后心血管疾病的作用，您知道吗？》
来源：与时推移  2018-12-27
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/_3HbYvRVL0grbkjLomOzTg