肾移植术后他克莫司肾毒性的影响因素

大光

　　南方医科大学南方医院器官移植科苗芸等探讨在常规免疫抑制方案下和正常血药浓度范围内肾移植受者发生他克莫司（Tac）肾毒性的影响因素及其对个体化治疗的指导意义，研究认为，肾移植后在常规免疫抑制方案下及正常血药浓度内，肝功能异常是导致Tac肾毒性最主要的危险因素，白蛋白水平低下、红细胞比容降低也是导致Tac肾毒性的影响因素，此外还应考虑受者细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）及多药耐药基因（MDR1）的基因多态性，以实现个体化免疫抑制治疗。以下摘录相关内容以供学习交流。


　　一、一般资料：
　　回顾分析2007年～2009年间132例肾移植术后2年内按照Tac常规剂量(0.15～0.3 mg/kg/d)和血Tac浓度维持在8～11μg/L，并坚持随访的首次肾移植受者的资料。
　　根据是否发生Tac肾毒性,分为肾毒性组和对照组。


　　二、Tac肾毒性的诊断：
　　经移植肾活检提示Tac中毒和（或）临床可见的移植肾功能减退，伴有血尿酸升高和（或）肾小管酸中毒，并排除其他可能原因。减少Tac用量后或将Tac改换为其他药物后，移植肾功能得到改善。


　　三、结果：
　　在常规免疫抑制剂方案下和正常血药浓度范围内，132例受者中25例出现了Tac肾毒性，发生率为18.9%（25/132）。
　　经单因素和多因素分析，肝功能异常（RR=3.05,95%可信区间为0.879～11.533,P=0.024）、血清白蛋白水平（RR=0.966,95%可信区间为0.994～1.006,P=0.018）、红细胞比容（RR=0.999,95%可信区间为0.998～1.000,P=0.032）、CYP3A5基因多态性（RR=0.777,95%可信区间为0.023～6.798,P=0.032）及MDR1基因多态性（RR=0.654,95%可信区间为0.053～7.109,P=0.017）是导致Tac肾毒性的独立危险因素。
　　以上5项独立危险因素中，肝功能异常是导致Tac肾毒性是主要的危险因素，血清白蛋白水平低下、红细胞比容降低，以及MDR1和CYP3A5基因多态性也是导致Tac肾毒性的影响因素，而携带MDR1 C3435T TT基因突变纯合子以及CYP3A5* 3-6986 *3/*3基因突变纯合子是常规剂量下减少发生Tac肾毒性的因素。


　　四、讨论：


　　１．肝功能异常如何导致Tac肾毒性？
　　Tac通过肝脏代谢，肝功能异常的患者容易导致药物蓄积而发生中毒，这一点早已为人们所接受，并且毫无意外地成为最主要的危险因素（RR=3.05）。
　　我国是病毒性肝炎高发地域，肾移植受者乙型肝炎及丙型肝炎阳性率达14%～24%，这些患者的肝功能往往是“静悄悄”地发生，多见于肝炎病毒复燃、耐药或产生变异。因此血Tac浓度通常控制在正常值的三分之二或半量左右，能够维持良好的移植肾功能，避免发生Tac导致的肾毒性或肝毒性。免疫抑制治疗的同时除密切监测肝、肾功能外，还要复查肝炎病毒载量和基因型，必要时更换抗病毒药物。


　　２．低血清白蛋白水平和低红细胞比容如何导致Tac肾毒性？
　　因为Tac吸收入血后，在血浆中98.8%的Tac会结合到血浆蛋白上，主要为白蛋白和α-1酸性糖蛋白，体循环内Tac牢固结合在红细胞上，导致全血/血浆的浓度分布大约为20∶1。肾移植术后白蛋白水平不足和较低的红细胞比容会造成未结合的Tac增加，从而使Tac清除增快，临床上表现为血Tac浓度较低，甚至出现急性排斥反应的迹象，不得不增加Tac剂量，因此容易导致Tac的肾毒性。
　　故而在肾移植术后仍然需要积极纠正低蛋白血症以及改善贫血，尤其在慢性移植肾肾病的患者中，常常同时存在这两种情况，如果临床医生没有意识到低蛋白血症和贫血容易导致慢性的Tac肾毒性，而继续增强免疫抑制治疗，则容易加速移植肾功能衰竭的进程。


　　３．MDR1和CYP3A5基因多态性如何影响Tac的肾毒性？
　　目前，已经证实钙调磷酸酶抑制剂（CNI，包括Tac和环孢素A）肾毒性与药物基因组学基因序列多态性之间具有相关性。
　　Tac主要通过包括CYP3A5在内的CYP3A家族进行代谢，CYP3A是细胞色素P450酶的一个亚家族，主要分布在肝和小肠，是参与药物代谢和口服药物首过效应的主要酶系。CYP3A5的基因突变是产生酶活性差异的是主要原因，其中最具功能意义的是CYP3A5*3，它在外显因子3（6986A-G）的突变产生不稳定的蛋白质，使得携带突变位点型纯合子（CYP3A5*3/*3）不表达CYP3A5，因此不具有该酶的活性，已有研究发现CYP3A5基因多态性是肾移植术后血Tac浓度的影响因素，并且与CNI肾毒性相关。
　　在本研究中，肾毒性组受者中突变位点纯合子（CYP3A5*3/*3）的发生率为52%，对照组中该变异纯合子的发生率为79%，提示该基因变异能够减少Tac肾毒性的发生。其原因可能是变异基因纯合子不表达该酶的活性，药物代谢受到部分影响，血药浓度很容易达到理想范围，打麻将该基因野生型纯合子（CYP3A5*1/*1）以及变异杂合子（CYP3A5*1/*3）仍然表达CYP3A5的活性，需要更高的Tac剂量以保持理想的血药浓度，因此容易引起药物毒性。
　　MDR1编码的P糖蛋白（P-gp）在那些以它为底物的药物的吸收、分布与消除中直到了很重要的作用，Tac是P-gp的底物，而MDR1的基因单核苷酸多态性（SNP）与P-gp的表达和功能关系密切。MDR1外显子26上的3435位点由C突变为T是比较常见的一种SNP，C在转变为T之后，氨基酸虽然没有发生变化，但是该基因产物P-gp在十二指肠的表达发生变化 ，影响药物的吸收。既往研究发现，不同个体达到相同血Tac浓度所需药物剂量不同，即MDR1突变型纯合子（TT）＜杂合子（CT）＜野生型纯合子（CC）。
　　在本研究中，TT突变型占肾毒性组基因型的16%，而占对照组基因型的32%，提示MDR1基因多态性是发生Tac肾毒性的影响因素，其原因可能为变基因纯合子影响P-gp表达，使得Tac易于吸收，血药浓度很容易达到理想范围，而野生型及杂合子个体需要更高的Tac药物剂量以保持理想血药浓度，因此容易引起药物毒性。
　　所以，如果受者在接受肾移植前对这两种基因的基因型进行测定，则能预测对Tac的易感性，术后早期对免疫抑制剂的调整就可以不仅仅依靠血药浓度来制定方案，减少发生肾毒性的风险，实现个体化治疗。
　　另外，中国人CYP3A4以及细胞表面趋化因子受体5（CCR5）Δ32基因变异的发生率非常低，分别是0.5%～2%和0.01%，对其进行分析的意义有限，故未选择这两种基因的多态性的纳入试验研究。


本文摘自《肾移植术后常规免疫抑制方案下发生他克莫司肾毒性的影响因素》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：苗芸、于立新、邓文锋、付绍杰、徐健、杜传福、王亦斌、叶桂荣、张新科、周敏捷
作者单位：南方医科大学南方医院器官移植科
原文来源：《中华器官移植杂志》 2011年9月 第32卷第9期