他克莫司肾毒性略述

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他克莫司肾毒性略述
作者：林荣辉
来源：【原创】复旦大学附属中山医院肾移植 2020年3月28日、8月9日


　　他克莫司（Tarolimus，Tac，又称FK506），属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），于1990年代在移植领域推出后成为了实体器官移植(SOT)中大多数免疫抑制方案的基石。他克莫司免疫抑制作用机制主要是通过与Ｔ淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成Tac-FKBP-12复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素2（IL-2）的合成，抑制细胞毒性T淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。
　　与环孢菌素相比，他克莫司的使用之所以彻底改变了肾移植的未来，是因为该药具有更高的移植物存活率、更高的药物耐受性、更低的排斥反应发生率及更少的副作用。KDIGO已于2009年建议将他克莫司作为肾脏移植的一线CNI，作为初始和长期维持免疫抑制治疗用药。然而，他克莫司浓度监测仍较复杂，用量不足会增加排斥的风险，而用量过度则会增加副作用的风险，主要是肾毒性、神经毒性、感染、恶性肿瘤、糖尿病和胃肠道不适。
　　本文主要阐述他克莫司的肾毒性。



1 他克莫司分子结构图（插图 | Lily）


　　一、他克莫司的肾毒性


　　他克莫司治疗会对17～44％的肾移植受者造成肾毒性，这与他克莫司的给药剂量密切相关。初始维持剂量为0.15 mg/kg bid(每天两次)时，有17％肾移植受者会发生经活检证实的急性可逆性他克莫司肾毒性。与0.15 mg/kg bid相比，0.3 mg/kg bid的肾毒性风险更高。
　　他克莫司引起肾毒性的机制尚未完全解决，其主要机制是肾小球和肾小管功能的改变。在细胞水平上，他克莫司肾毒性的主要靶点是肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、小动脉肌细胞和间质成纤维细胞，这些细胞损伤继发于肾脏中高浓度的他克莫司结合蛋白，从而导致了肾脏功能和结构损害。
　　影响他克莫司肾毒性的因素包括：他克莫司全身水平；肾脏局部他克莫司暴露量；他克莫司代谢产物暴露量；与全身或局部他克莫司水平无关的局部敏感性因素，如肾脏的年龄；肾P-糖蛋白、小肠和肝细胞色素P450A3及肾素-血管紧张素系统的激活。


　　二、急性他克莫司肾毒性的机制


　　临床上，急性他克莫司的肾毒性可以定义为导致急性肾损伤的其他因素无法解释的血清肌酐水平中度升高，同时他克莫司的血药浓度C0随之升高。这是一种急性、功能性、剂量依赖性，且在剂量减少后通常是完全可逆的肾毒性。
　　由于他克莫司C0的治疗目标值为8～10 ng/mL，最大值为12 ng/mL，因此可以将15 ng/mL视为他克莫司的毒性阈值。
　　但需要注意的是，急性他克莫司肾毒性的诊断必须排除其他急性肾损伤因素后进行，包括肾前性（脱水、心力衰竭和败血症），肾性（排斥反应、急性肾小管坏死、间质性肾炎、具有肾小管毒性的抗生素使用、肾小球肾炎复发和肾血管血栓形成）和肾后性（输尿管阻塞和尿路结石）。
　　急性他克莫司的肾毒性与肾内血流动力学改变和治疗初期肾小球滤过率(GFR)降低有关。他克莫司引起入球和出球小动脉血管收缩，使肾血流量和GFR降低，并损害内皮细胞功能。这种血管收缩是由交感神经张力、肾素-血管紧张素系统和内皮素-1增加，以及前列腺素和一氧化氮减少共同引起的。这种肾脏微循环的收缩会导致在功能性肾功能不全初期血流灌注不足和实质性缺血，而减少他克莫司剂量会使肾功能在几天内迅速恢复。
　　他克莫司急性毒性的症状变化很大，从缺乏临床症状到严重的肾脏损伤或神经毒性。其中最常见的症状包括恶心、头痛、腹痛、嗜睡、轻度的手部震颤（神经毒性）、肝酶升高、电解质紊乱（如高氯性代谢性酸中毒、高钾血症、高尿酸血症、低镁血症）以及血清肌酐轻度升高。在Katari等人的一系列研究中，他克莫司肾外毒性的表现相对常见：41％的病例有高钾血症，36％非糖尿病患者有高血糖，9％的受试者有手部震颤。在Guruprassad等人的一系列研究中，总共研究98个肾移植受者及观察到837例不良事件。其中最常见的不良反应是低钾血症（48次发作），其它依次为低钙血症、低钠血症、低白蛋白血症、低磷血症、糖尿病和高钾血症。该研究共观察到27例肾毒性病例，该毒性诊断经血清药物（他克莫司）水平的证实，且一旦适当调整给药方案，肾毒性即可逆转。由此可见，可逆性肾小管功能障碍也是急性他克莫司肾毒性的特征之一。


　　三、慢性他克莫司肾毒性的机制


　　慢性他克莫司肾毒性(CTN)与急性肾毒性不同，是一种结构性、进行性和不可逆性的肾毒性，且被认为是慢性同种异体移植肾功能障碍的主要原因。目前慢性他克莫司肾毒性的诊断仍基于移植肾活检。
　　慢性他克莫司肾毒性会影响肾脏所有的部分：血管（小动脉透明变性）、肾小管间质（肾小管萎缩和间质纤维化）和肾小球（局灶性节段性或球性肾小球硬化）。
　　①血管：传入小动脉中结节性透明变性的沉积，又称为小动脉透明，被视为CNI肾毒性的标志。当透明质酸沉积物足够大时还可引起血管腔狭窄。
　　②肾小管间质：可继发于或独立于血管病变。他克莫司使肾血管收缩，肾小管间质局部缺氧或缺血，导致自由基或活性氧的形成，从而导致细胞损伤和凋亡。他克莫司也可直接激活细胞凋亡基因，增加肾小管和间质细胞的凋亡，从而诱导肾小管萎缩和间质纤维化。
　　③肾小球：最常见的肾小球损害为球性肾小球硬化，该病变由严重的CNI相关的小动脉透明质酸化、动脉病变及继发性肾小球缺血引起；其次为局灶性节段性肾小球硬化，该病变由小动脉透明质酸或全肾小球性硬化相关的超滤损伤所致。


　　四、小结


　　肾移植后主要问题在于所用免疫抑制剂的功效（避免免疫排斥）和毒性（尤其是钙调磷酸酶抑制剂肾毒性）之间如何保持合理的平衡。因此，他克莫司肾毒性的诊断最好根据临床表现并排除其他原因所致的移植肾功能障碍，最终证实为他克莫司剂量减少后血清肌酐水平的下降。慢性他克莫司肾毒性有可能是不可逆的，并导致移植肾失功，因此被视为维持免疫抑制的“代价”。
　　幸运的是，有证据表明使用低剂量方案及严密的药物浓度监测可最大程度地减少其不良反应。不论移植时间长短，急性和慢性肾毒性的风险都永远不会降低，因此我们绝对不应放松警惕和监视他克莫司的血药浓度水平。


　　服用他克莫司的小贴士
　　①吃药时间应严格固定，每日2次，间隔12小时；
　　②吃药时间应与吃饭时间分开，以饭前1小时或饭后2小时为宜；
　　③他克莫司口服吸收少、个体差异大、治疗窗窄、不良反应较多，因此用药期间应监测血药浓度。初始给药、调整剂量、加用有相互作用的药物时需在给药3天后监测谷浓度，取血检验时间为下次给药前半个小时。一般测定稳态谷浓度作为剂量调整的参考，血药谷浓度控制在5～10ng/mL；
　　④当出现超过1日的持续呕吐或腹泻，应及时就诊，以免影响血药浓度；
　　⑤他克莫司经CYP450酶代谢，易与多种药物发生相互作用，使用过程中应避免乱服其他药物。加用药物时及时咨询医生或药师；
　　⑥服药期间尽量避免的食物：葡萄柚、柚子、柑橘、茶、咖啡、奶酪、胡椒、辣椒、姜、烟草、啤酒、葡萄酒及含酒精的饮料。西柚汁（葡萄柚汁）可升高肾移植患者他克莫司的血药浓度，绿豆食品降低他克莫司的血药浓度，服药期间应避免食用上述食物；
　　⑦服药期间尽量避免使用中药，特别应避免的中药：五味子、黄连、甘草、桑黄、贯叶连翘。

参考文献：
[1] Katari SR, Magnone M, Shapiro R, Jordan M, Scantlebury V, Vivas C, et al. Clinical features of acute reversible tacrolimus (FK 506) nephrotoxicity in kidney transplant recipients. Clin Transplant. 1997;11:237–42.
[2] Guruprasad P, Kishore K, Mahajan S, Aggarwal S. Active surveillance fo
原文地址：
１．https://mp.weixin.qq.com/s/tkFQp05M5jXUue93K3_rhg
２．https://mp.weixin.qq.com/s/t3gCKU-NLH5oryrgywCd6A