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[了解肾移植] 器官移植术后糖尿病的危险因素

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发表于 2020-9-11 10:59:12 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 山东
  一、概述


  (一)定义
  移植术后糖尿病(post-transplant diabetes mellitus,PTDM)是器官移植后新诊断的糖尿病(包括以前存在,但未被检测到的糖尿病),是实体器官移植术后常见的并发症。研究证明,移植术后发生的心血管事件、感染等并发症以及总死亡率与PTDM相关。
  (二)发生率
  不同国家、不同研究报道的PTDM发生率存在较大差异,主要由于各研究的对象、采取的诊断标准、观察时间、术后免疫抑制剂应用方案等不同所导致的。肝移植后一年PTDM发生率为10.8%~33%。
  (三)诊断标准
  依据2016年《中国器官移植术后糖尿病诊疗指南》,PTDM应在移植器官受者病情稳定,即服用维持剂量的免疫抑制剂、移植物功能稳定且不存在感染等并发症时作出的诊断。
  PTDM的诊断主要基于空腹血糖(FPG)、随机血糖(RPG)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、餐后2h血糖(2HPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的检测值。见表1。


表1 美国糖尿病协会(ADA)2014年提出的《糖尿病和糖尿病前期诊断标准》.jpg


  二、危险因素


  (一)受者相关因素


  1.基础状态
  大量研究表明,移植受者的年龄(≥50岁)、体质指数(BMI≥25)、性别(男性)、移植术前空腹血糖受损(IFG)、糖尿病家族史、种族(黑人)、血胆碱酯酶低(<185IU/L)等,均是PTDM相关的危险因素。
  其中移植术前IFG、低胆碱酯酶是早期进行干预的危险因素,其他因素虽然是不可干预因素,但可用于PTDM高危人群的早期识别和筛查。
  2.伴随疾病
  近年来,众多研究者关注受者自身病毒感染情况与PTDM的相关性,其中丙型肝炎病毒(HCV)与巨细胞病毒(CMV)是两种常见的与PTDM相关的病毒。
  在一项纳入18741例移植受者的国家数据库的分析结果中表明,与非HCV感染受者相比,移植术后1~2年,HCV感染组PTDM的发生率更高。研究发现,对HCV感染受者进行抗病毒治疗,且随访期间达到持续病毒学应答(SVR),即移植受者在抗HCV治疗完成大于12周后,用灵敏检测试剂检测不到HCV RNA,PTDM的发病率可以显著降低。
  有研究运用3种模型对移植术后的受者进行多变量分析,结果均显示CMV感染是发生PTDM的独立危险因素。在同一免疫抑制治疗方案下,与CMV阴性组相比,CMV阳性组PTDM的发生危险更高,而移植器官受者经过抗病毒治疗后,其葡萄糖耐受可达到正常水平。根据CMV病毒学检查、调整免疫抑制方案,或许可在一定程度上降低移植术后受者发生PTDM的危险。
  此外,乙型肝炎病毒(HBV)感染以及肝细胞癌等也是促进PTDM发生和发展的危险因素。


  (二)基因型


  2型糖尿病(T2DM)的发病与基因位点突变相关,一些移植术后常用的药物也会诱发糖尿病,因此,越来越多的研究去探索与DM、代谢酶等相关的基因突变是否也与PTDM存在相关性。
  研究表明,与代谢酶相关的基因突变(如CYP24A1、CYP3A4、CYP4F2)与PTDM发生存在相关性。基因发生突变的移植体受者、术后长期应用一些致高血糖且主要经上述酶代谢的药物(如常用的免疫抑制药物他克莫司),药物的药效学和药动学均异于非突变受者,进而影响PTDM的发生发展。
  另外,近年来研究发现,脂联素(ADIPOQ)和瘦素(LEP)、趋化因子(CCL2)、葡萄糖激酶(GCK)、Toll样受体(TLR)等基因突变也可增加PTDM的发生率。
  对于某些基因位点,如TCF7L2(rs7903146)、SLC30A8(rs237025)等的研究,其结果尚存在争议,可能与其研究的移植类型、纳入样本量等有关,与PTDM的相关性还需进一步探索才能明确其临床应用价值。


  (三)药物因素


  1.钙调磷酸酶抑制剂(CNI)
  他克莫司(TAC)和环孢素A(CSA)是临床常用的CNI类免疫抑制剂,广泛抑制钙调磷酸酶,以达到免疫抑制的效果。
  研究表明,移植术后较高的平均TAC谷浓度可增加移植体受者发生PTDM的危险,移植术后3个月TAC谷浓度>8ng/mL可使PTDM的发生风险至少增加2倍。
  在小鼠体内,TAC和CSA均可通过抑制钙调磷酸酶-NFAT通路,诱导可逆的β细胞功能障碍,进而降低胰岛素含量,并影响胰岛素分泌,除此之外,TAC还可通过诱导SGLT-1表达的上调,增强空肠的葡萄糖吸收。LombardiA等在细胞水平的实验研究提示,治疗剂量的TAC可导致β细胞的线粒体Ca2+摄取减少,伴随着线粒体改变和ATP产生减少,最终导致葡萄糖的刺激胰岛素分泌(GSIS)受损。
  近年来也有学者称,TAC诱导的DM是一种自噬体负担过重、自噬清除功能受损的状态,GLP-1激动剂通过激活自噬体清除功能,减轻自噬体的负担,从而减少TAC诱导的胰岛损伤。
  2.mTOR抑制剂
  西罗莫司和依维莫司均是mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂,依维莫司是西罗莫司的衍生物。
  一项研究对比了CNI类与mTOR抑制剂对于PTDM的影响,把纳入的92例肝移植术受者分为免疫抑制治疗方案、仅含CNI类的A组与含有mTOR抑制剂的B组进行分析,结果显示,B组PTDM发生率高于A组,且B组血清胆固醇、甘油三酯水平更高。
  有研究报道,西罗莫司可导致葡萄糖不耐受,增加肝脏和骨骼肌中脂质的储存,损害脂肪细胞在胰岛素刺激后的葡萄糖摄取,还可促进细胞内Ca2+储存耗竭而导致胰岛素释放减少,进而促进胰岛素抵抗。
  3.类固醇激素
  一项大型回顾性分析结果表明,类固醇激素与PTDM存在相关性。降低糖皮质激素的初始用量可以降低PTDM的发生率,但影响有限。
  4.他汀类药物
  Cho Y等根据2003年国际共识“指南”定义,移植术后大于6个月发生的PTDM,在排除具有糖尿病史的移植体受者后,对比分析了应用他汀类药物组与非他汀类药物组,结果显示,他汀类组PTDM发生率(31.7%)显著高于对照组(17.6%,P=0.03)。研究发现,他汀类可剂量依赖性地增加血浆胰岛素水平,降低胰岛素敏感性,从而诱导胰岛素抵抗状态。


  (四)其他相关因素


  除移植受者的基础状态、伴随疾病、应用药物、基因突变外,还涉及移植供体的年龄(≥60岁)、肝脂肪变性、糖尿病状态、尸体肝移植以及围术期的急性排斥反应、肝冷缺血时间(>9小时)、ICU停留时间(>15天)、无诱导疗法等也影响到PTDM的发生与发展。


本文摘自《器官移植术后糖尿病的危险因素研究近况》,仅供学习交流,完整准确内容请查阅原文。
原文作者:王月园1,2、王敏1、杜瑶1、朱怀军1、葛卫红1,2
作者单位:1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部;2.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院
原文来源:《药学与临床研究》 2019年10月 第27卷第5期

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 楼主| 发表于 2020-9-11 11:03:06 | 显示全部楼层 来自: 山东
【链接】


摘读:中国移植后糖尿病诊疗技术规范(2019版)
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85719


实体器官移植受者的移植后糖尿病--2019 Nature Review综述解读
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85734


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