环孢素A血药浓度影响因素

大光

　　环孢素A（CsA）是一种强效免疫抑制剂，在临床上广泛用于器官移植患者术后抗排异反应。CsA治疗窗较窄，药动学个体差异大，其血药浓度受性别、年龄、遗传因素、药物因素、饮食结构和肝、肾功能等多方面因素的影响。


　　一、性别


　　男性和女性在受体密度、组织分布、代谢酶活性及药物敏感性方面均存在差异。余爱荣等通过研究发现，男性肾移植患者相对于女性肾移植患者，在口服CsA 3h后，血药浓度更高、且达峰时间缩短，曲线下面积（AUC）0-12更大，这可能是因为男性肝微粒体CYP3A活性低于女性，因此，对CsA的代谢较慢。


　　二、年龄


　　在相同剂量CsA下，年轻患者与老年患者相比，血药浓度较低，这是因年轻患者的代谢酶活性和血液清除率较老年患者高，而老年患者由于肝细胞萎缩，代谢酶活性降低，造成CsA代谢减慢


　　三、遗传因素


　　（一）CYP3A基因多态性
　　CsA主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。CYP3A4和CYP3A5酶的表达和活性受其编码基因多态性的影响，进而造成CsA药动学参数的差异。
　　（1）CYP3A4基因多态性：
　　目前，CYP3A4基因已发现39个SNP，其中研究较多的是CYP3A4*1B（392A>G；rs2740574），如果此位点突变可能会使CYP3A4的转录活性和体内氧化活性发生改变。研究发现，在中国人群中，CYP3A4*1B的突变频率小于2%。
　　CYP3A4的另一个位点CYP3A4*1G（20070T>C；rs2242480）发生突变会提高CYP3A4的活性，从而降低CsA在血浆中的浓度，其在中国人群中的突变频率为29.5%。Wang等发现，基因型为*1G/*1G的肾移植患者在术后发生急性排斥反应的风险更高。
　　CYP3A4*22是位于CYP3A4内含子6中的SNP，是罕见等位基因，与CYP3A4 mRNA在肝脏的表达降低和微粒体CYP3A4酶活性的降低有关，未在亚洲人群中发现突变。
　　（2）CYP3A5基因多态性：
　　CYP3A5*3（6986A>G；rs776746）是CYP3A5最常见的突变位点，该位点突变会引起酶的表达量下降，致使CsA的半衰期延长。在中国人群中，该位点的突变频率高达75.4%。大量研究显示，在临床治疗中，为使CsA达到目标浓度，CYP3A5*3携带者需要的CsA剂量要低于*1/*1型患者。
　　（二）POR基因多态性
　　细胞色素P450氧化还原酶（POR）是肝微粒体CYP450的电子供体，因此，POR基因的多态性造成了CYP450酶系中各代谢酶活性的差异，其中包括CYP3A酶系。POR*28（503C>T；rs1057868）在中国人群中突变率为29.6%。Elens等在研究中发现，POR*28位点突变后，CYP3A4酶的活性升高，CsA的剂量校正谷浓度（C0/D）降低15%。
　　（三）MDR1基因多态性
　　多药耐药基因（MDR1）编码P-糖蛋白（P-gp）。CsA是P-gp的底物，其药动学参数受P-gp表达量和活性的影响。
　　MDR1第12外显子上的碱基突变（1236C>T；rs1128503）会影响P-gp的表达。Qiu等研究发现，肾移植术后8～15d及16～30d，MDR1 1236CT型与TT型患者相比，具有更低的CsA C0/D。MDR1第21外显子上的突变（2677G>T/A；rs2032582）影响P-gp与CsA的结合力。Zhang等发现，中国肾移植患者MDR1 2677TT型及3435TT型携带者的CsA C0/D显著高于其他基因型患者，单倍型1236TT-2677TT-3435TT携带者的CsA C0/D显著高于非携带者，且单倍型的影响较单个SNP更显著。MDR1第26外显子上的突变（3435C>T；rs1045642）改变了P-gp在十二指肠的表达量，进而影响了CsA的肠道吸收。
　　还有一些研究显示以上位点的多态性对CsA的血药浓度无显著影响，但三者间存在的连锁关系可能是CsA药动学差异的原因。虽然目前还没有定论，但更倾向于MDR1基因多态性与CsA浓度存在一定的关联性。


　　四、药物因素


　　多种药物联用时药物的相互作用是影响药物代谢的重要因素。当合用的药物抑制CYP3A酶及竞争P-gp时，会使CsA的血药浓度升高。同理，当CYP3A酶被诱导时，可加快CsA在肝内的代谢，从而使其血浓度迅速下降。例如，当CsA与雌激素、雄激素、H2受体拮抗剂西咪替丁、钙通道阻滞剂地尔硫卓、抗菌药物红霉素、酮康唑等合用时可增加其血药浓度，导致肝、肾毒性增加；当与肝酶诱导剂如抗癫痫药苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、抗结核药利福平、异烟肼、降糖药曲格列酮等合用会增加CsA的代谢，降低其血药浓度。
　　在中西药联用过程中，中药大黄制剂、黄连素、羟基喜树碱、感冒清热冲剂也可不同程度升高CsA的血药浓度。而以板蓝根、大青叶、金银花为主药的清热解毒类中药制剂可显著降低CsA的血药浓度。除此之外，研究证实生姜、银杏叶、北美黄连、甘草、五味子、黄芩、贯叶连翘等中草药也均可改变CYP3A和P-gp的活性和表达，进而影响CsA的吸收或代谢。


　　五、肝、肾功能


　　CsA主要在肝脏代谢。肝功能异常可造成CsA在体内的蓄积。CsA浓度升高可使胆红素、丙氨酸转氨酶增高，造成肝功能下降，形成恶性循环。
　　肾衰竭患者的高密度脂蛋白和血细胞比容值较低，影响药物的结合，导致血中游离的CsA增加，进而对肾造成伤害。


　　六、饮食


　　CsA是亲脂性分子，脂肪可显著增加CsA的吸收。当与某些食物，尤其是脂溶性食物同服时，CsA的峰浓度、谷浓度、AUC均会升高]。Gupta等研究发现，无高脂肪膳食组和摄入高脂肪膳食组患者的CsA口服生物利用度分别为21%和79%。当CsA与高脂肪膳食一起摄入时，清除率和分布容量均显著增加，说明食物不仅可增强CsA的吸收，还可增强其清除率和分布容积。
　　葡萄柚汁可造成CsA血药浓度显著升高。葡萄柚汁属细胞色素P450酶系统的抑制剂，同食须减少CsA剂量。
　　应注意绿豆制品可显著降低CsA的血药浓度，因此在服药期间应避免摄入。


本文摘自《环孢素A血药浓度影响因素的研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：王琳珊、邢晓清、刘洪涛、李亚静
作者单位：河北省人民医院药学部
原文来源：《临床合理用药》 2019年10月第12卷第10A期


【链接】


非药物因素对环孢素A血药浓度的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=31231


谈谈中药与食物对环孢素、他克莫司血药浓度的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75891


影响环孢菌素A血药浓度的因素和干预对策
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参考：药物与食物对环孢素A血药浓度的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=74780


注意一些抗感冒中药对环孢素血药浓度的影响
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